Дерматологические проблемы пациентов с синдромом Дауна

Широкий спектр кожных заболеваний — характерная особенность пациентов с синдромом Дауна. В раннем возрасте они отличаются нежной, «велюровой» кожей, им свойственно длительное сетчатое ливедо (Livedo reticularis). В дальнейшем присоединяются различные дерматологические состояния, как специфические для людей с синдромом Дауна (транзиторная миелопролиферативная болезнь, перфорирующий эластоз, сирингомы, милиумподобный кальциноз кожи, эруптивные дерматофибромы), так и встречающиеся в популяции в целом, но выявляемые у пациентов с трисомией-21 с большей частотой.

Чаще всего отмечены заболевания сально-волосяных фолликулов (фолликулит, гнойный гидраденит, акне, периоральный дерматит), затем следуют экзематозные и ксеротические состояния (себорейный дерматит, экзема, ксероз, фолликулярный кератоз), инфекции и паразитарные инвазии (дерматофитии, онихомикоз), псориаз, гнездная алопеция.

По данным ретроспективного исследования Rork J. F. и McCormack L. с соавторами [1], во всех возрастных группах фолликулит был наиболее частым диагнозом (30,7 %), далее следовали себорейный дерматит (26,7 %) и гнойный гидраденит (22,8 %). Частота разных дерматологических состояний отличается в зависимости от возраста. Экзематозный дерматит, очаговая алопеция и ксероз — наиболее частые дерматологические диагнозы у детей 0–12 лет; гнойный гидраденит, фолликулит и себорейный дерматит — у подростков 13–17 лет; фолликулит, себорейный дерматит и ксероз — у взрослых от 18 лет и старше. Другие частые дерматологические заболевания включали онихомикоз (9,9 %), псориаз (8,9 %). Злокачественные опухоли кожи (такие как базальноклеточная карцинома и злокачественная меланома) диагностируются у отдельных пациентов, убедительных данных о их большей частоте по сравнению с общей популяцией не получено.

Также отмечаются преждевременные морщины, мраморность, акроцианоз. 

Заболевания сально-волосяных фолликулов 

Заболевания сально-волосяных фолликулов, как правило, характеризуются проявлениями синдрома фолликулярной окклюзии. Предполагается, что трисомия-21 несет генетические изменения, ведущие к дисфункции сально-волосяных фолликулов. Закупорка фолликулов действует в синергии с другими факторами, коморбидными как при синдроме фолликулярной окклюзии, так и при синдроме Дауна. Это ожирение, пубертатное увеличение циркулирующих андрогенов и инсулинорезистентность. Измененный состав коллагена у пациентов с синдромом Дауна способствует формированию фиброза. Возможна роль выявленной у людей с синдромом Дауна повышенной секреции амилоида, секретазы в эпидермисе, что приводит к адгезии кератиноцитов и также способствует формированию фолликулярной окклюзии.

Фолликулит является наиболее частым дерматологическим состоянием у пациентов с синдромом Дауна. Характеризуется диссеминированным и рецидивирующим течением (диссеминированный рецидивирующий фолликулит, ДРФ), частота которого может достигать 50–60 % у взрослых пациентов.

Воспалительная реакция волосяных фолликулов с поражением отверстия фолликула и перифолликулярной области клинически представлена множественными папулами, пустулами, папулами с кератотической пробкой, папуло-пустулезными элементами.

Фолликулит у пациентов с трисомией-21 часто может сопровождаться вторичной анетодермией (формирование атрофических рубчиков) вследствие особенностей строения эластических волокон соединительной ткани этих пациентов.

Предполагается роль инфекционных агентов, таких как Staphylococcus aureus или Malassezia, усиленная вследствие дисбаланса иммунной системы. Также возможна роль фолликулярного кератоза, входящего в спектр заболеваний фолликулярной окклюзии; генерализованной сухости кожи (ксероз); ожирения.

Гнойный гидраденит (Hydradenitis supportiva, ГГ) диагностируется на основании повторяющихся гнойных поражений (воспалительные узелки, ходы, синусы, абсцессы и последующее рубцевание в областях, несущих апокринные железы), которые возникают не менее двух раз в течение шести месяцев. ГГ у людей с синдромом Дауна характеризуется более ранним началом, средний возраст появления симптомов составляет 15,67 года. В целом в популяции возраст появления первых симптомов у женщин — 19 лет, а у мужчин — 23 года.

Исследований, которые касаются распространенности ДРФ в общей педиатрической популяции, нет, обоснованность ДРФ как отдельной нозологии всё еще обсуждается. Длительный диссеминированный фолликулит неинфекционной этиологии сложно трактовать как отдельную нозологическую форму в дерматологии, предположительно он является атипичной формой ГГ у пациентов с трисомией-21. ДРФ и ГГ могут считаться двумя связанными признаками одного и того же синдромального состояния фолликулярной окклюзии. Более того, сочетание ДРФ и ГГ может свидетельствовать о риске более тяжелого течения ГГ в дальнейшем.

Лечение обычно включает использование местных и системных антибиотиков (тетрациклины, клиндамицин, рифампицин длительными противовоспалительными курсами), топических и системных кортикостероидов, местно 15%-го резорцинового крема, бензоилпероксида, системных ретиноидов, сульфата цинка, хирургическое лечение. В резистентных случаях возможно проведение ГИБТ (генно-инженерной биологической терапии).

Sechi A., Guglielmo A. [8] с соавторами предложили критерии стратификации риска ГГ у детей для выявления группы пациентов высокого риска этого тяжелого состояния, подлежащих более тщательному наблюдению (табл. 1). При выявлении двух и более критериев авторы рекомендуют проводить контрольные осмотры для выявления ГГ каждые шесть месяцев. Необходимо обратить внимание, что данная методика не имеет достаточной валидизации в исследованиях.

Таблица 1. Параметры для оценки риска развития ГГ у педиатрических пациентов

Псориаз обычно проявляется розовыми, шелушащимися бляшками, четко отграниченными от окружающей кожи. Возможно поражение волосистой части головы, крупных складок, ногтей, суставов. Распространенность псориаза составляет около 2–3 %, среди людей с синдромом Дауна может достигать 8 %. Считается, что псориаз является результатом активации клеток Th1 и Th17. Прямой связи между синдромом Дауна и путем Th17 нет. Имеются данные, которые подтверждают нарушение регуляции системы интерферона (IFN) в этой популяции пациентов. Процент клеток линии Th1 (IFN-гамма, продуцирующий CD4+ и CD8+ Т-клетки) и уровни IFN-гамма в сыворотке крови значительно выше у пациентов с синдромом Дауна, по сравнению со здоровым контролем. Предполагается, что увеличение частоты псориаза происходит как из-за высоких уровней сывороточного интерферона, так и из-за повышенной чувствительности к IFN-гамма. Взаимосвязь между синдромом Дауна и псориазом остается недостаточно определенной и требует дальнейших исследований. Течение псориаза не отличается от общей популяции.

Лечение при ограниченных формах включает топические кортикостероиды, ингибиторы кальциневрина, кальципотриол, препараты дегтя. При распространенных формах на фоне проведения наружного лечения используются фототерапия, ПУВА, ацетретин, метотрексат, циклоспорин, апремиласт, ГИБТ. 

Гнездная алопеция (ГА) проявляется очагами выпадения волос. В настоящее время считается, что заболевание связано с потерей сально-волосяными юнитами иммунной привилегии и формированием аутоантител к клеткам волосяного фолликула. Предполагаются также и генетические факторы возникновения этого состояния, в частности ассоциация ГА с генами 21-й хромосомы. В увеличении частоты аутоиммунных заболеваний, в том числе ГА, возможна роль гиперпродукции интерферона гамма и трисомии гена аутоиммунного регулятора (AIRE).

Рядом исследований ГА у пациентов с синдромом Дауна в среднем диагностируется в более раннем возрасте и в более тяжелых формах. Количество исследований, оценивавших связь ГА и синдрома Дауна, невелико, и некоторыми из них повышенная частота ГА у пациентов с синдромом Дауна не подтверждена. Исследование, проведенное Ramot Y. с соавторами [17], показало высокую частоту ГА у родственников пациентов с синдромом Дауна и ГА, что делает связь этих заболеваний сомнительной. Авторы предполагают, что многие случаи ГА, которые останутся незамеченными в общей популяции, обнаруживаются у пациентов с синдромом Дауна благодаря более тщательному наблюдению и могут быть следствием систематической ошибки отбора. Связь ГА и синдрома Дауна требует дальнейшего изучения.

В лечении ГА у детей используются топические кортикостероиды, миноксидил. В более старшем возрасте возможно внутриочаговое введение кортикостероидов, использование системных кортикостероидов, иммуносупрессивная терапия (циклоспорин, метотрексат, JAK-ингибиторы).

Специфические для синдрома изменения кожи протекают доброкачественно, за исключением отдельных случаев транзиторной миелопролиферативной болезни.

Транзиторная миелопролиферативная болезнь характеризуется появлением пустул и везикулопустул на лице, в местах травматизации в возрасте новорожденности. Транзиторные пустулезные дерматозы не редкость у новорожденных, но описанная клиническая картина в сочетании с трисомией-21 требует более тщательного подхода. Биопсия не требуется, для диагностики проводится цитологическое исследование со дна полостного элемента. Для окончательного диагноза необходимо исследование костного мозга. В большинстве случаев наступает спонтанная ремиссия, примерно в 10 % случаев заболевание прогрессирует до миелоидного лейкоза за счет приобретения дополнительных трансформирующих мутаций.

Перфорирующий эластоз — это следствие особенностей структуры эластиновых волокон соединительной ткани. Появляются характерные папулы с западающим центром на шее и затылке в виде кольцевидных или серпенгирующих бляшек. Течение, как правило, длительное, возможна спонтанная ремиссия. Состояние доброкачественно и не требует специального лечения. Возможно использование лазеров, криотерапии, топического кальципотриола, топических ретиноидов и др.

Милиум-подобный кальциноз кожи возникает при нормальном уровне кальция и фосфора крови обычно в подростковом возрасте и разрешается у взрослых, поэтому лечение не требуется. Обычно он представлен множеством круглых твердых беловатых папул размером 1–3 мм, которые окружены гиперемированным ободком. Возможна перфорация с отделением содержимого кальция.

Сирингомы, ассоциированные с синдромом Дауна, — доброкачественные образования, которые исходят из протоков потовых желез. Представляют собой мягкие, телесного цвета или желтовато-коричневые, папулы 1–2 мм в диаметре. Локализуются чаще на веках, реже бывают диссеминированными. Представляют только косметическую проблему и обычно не требуют лечения, по эстетическим соображениям возможно проведение деструкции образований с помощью различных методик.

Эруптивные дерматофибромы — доброкачественные образования, реакция в виде буроватой или синюшной папулы. При сдавлении с боков в центре появляется западение. Дерматофибромы возникают после микротравм кожи (таких как укусы насекомых). У здоровых людей они обычно бывают единичные, тогда как при иммунных нарушениях, в том числе при синдроме Дауна, одномоментно могут появиться множественные дерматофибромы. Существуют на протяжении жизни, не вызывая субъективных симптомов. Лечение не требуется, по эстетическим показаниям возможно удаление. 

С учетом высокой частоты кожных заболеваний, специфических особенностей кожи и ее придатков у людей с синдромом Дауна целесообразно проводить осмотр кожи полностью, так как проблемы могут находиться на закрытых участках (например, подмышечные ямки или паховые складки, кожа головы, ступни). При осмотре, направленном на обследование только по жалобам, можно упустить другие дерматологические проблемы пациента с синдромом Дауна, особенно при наличии сложностей в коммуникации. Лечение выявленных дерматологических заболеваний проводится по общим принципам. Особое внимание следует уделять выявлению транзиторных пустулезных заболеваний в связи с имеющимся риском развития злокачественного заболевания. 

Литература 

1. Dermatologic conditions in Down syndrome: A single-center retrospective chart review / J. F. Rork et al. // Pediatr Dermatol. 2020. Vol. 37, № 5. P. 811–816. doi: 10.1111/pde.14214
2. Dermatologic conditions in Down syndrome / C. Ryan et al. // Pediatr Dermatol. 2021. Vol. 38, suppl. 2. P. 49–57. doi: 10.1111/pde.14731
3. Camila K. J., Dirk M. E. Dermatologic manifestations of Down syndrome // Medscape. URL: https://emedicine.medscape.com/article/1113071-overview
4. Pueschel S. M. Clinical aspects of Down syndrome from infancy to adulthood //Am J Med Genet Suppl. 1990. Vol. 7. P. 52–56. doi: 10.1002/ajmg.1320370708
5. Quantitative evaluation of collagen type VI and SOD gene expression in the nuchal skin of human fetuses with trisomy 21 / E. Quarello et al. // Prenat Diagn. 2007. Vol. 27, № 10. P. 926–931. doi: 10.1002/pd.1803
6. Blok J., Jonkman M., Horváth B. The possible association of hidradenitis suppurativa and Down syndrome: is increased amyloid precursor protein expression resulting in impaired Notch signalling the missing link? // Br J Dermatol. 2014. Vol. 170, № 6. P. 1375–1377. doi: 10.1111/bjd.12887
7. Intrinsic defect of the immune system in children with Down syndrome: a review / M. A. Kusters et al. // Clin Exp Immunol. 2009. Vol. 156, № 2. P. 189–193. doi: 10.1111/j.1365-2249.2009.03890.x
8. Disseminate recurrent folliculitis and hidradenitis suppurativa are associated conditions: results from a retrospective study of 131 patients with Down syndrome and a cohort of 12,351 pediatric controls / A. Sechi et al. // Dermatol Pract Concept. 2019. Vol. 9, № 3. P. 187–194. doi: 10.5826/dpc.0903a03
9. Firsowicz M., Boyd M., Jacks S. K. Follicular occlusion disorders in Down syndrome patients // Pediatr Dermatol. 2020. Vol. 37, № 1. P. 219–221. doi: 10.1111/pde.14012.
10. Revuz J. Disseminate recurrent folliculitis as the presenting picture of hidradenitis suppurativa //Ann Dermatol Venereol. 2017. Vol. 144, № 11. P. 715–718. doi: 10.1016/j.annder.2017.03.026
11. Prevalence of hidradenitis suppurativa among patients with Down syndrome: a population-based cross-sectional analysis / A. Garg et al. // Br J Dermatol. 2018. Vol. 178, № 3. P. 697–703. doi: 10.1111/bjd.15770
12. Hidradenitis suppurativa associated with Down syndrome is characterized by early age at diagnosis / G. Giovanardi et al. // Dermatology. 2018. Vol. 234, № 1–2. P. 66–70. doi: 10.1159/000487799
13. Distribution of self-reported hidradenitis suppurativa age at onset / H. B. Naik et al. // JAMA Dermatol. 2019. Vol. 155, № 8. P. 971–973. doi: 10.1001/jamadermatol.2019.0478
14. Marmon S., De Souza A., Strober B. E. Psoriasis and Down syndrome: a report of three cases and a potential pathophysiologic link // Dermatol Online J. 2012. Vol. 18, № 6. P. 13.
15. HLA antigens in individuals with down syndrome and alopecia areata / J. L. Estefan et al. // World J Clin Cases. 2014. Vol. 2, № 10. P. 541–545. doi: 10.12998/wjcc.v2.i10.541
16. Clinical characteristics of alopecia areata in Down syndrome / J. Lima Estefan et al. // Acta Dermatovenerol Croat. 2013. Vol. 21, № 4. P. 253–258
17. Alopecia areata and down syndrome: a true association or a coincidence / Y. Ramot et al. // Int J Trichology. 2013. Vol. 5, № 4. P. 227–228. doi: 10.4103/0974-7753.130425
18. Fölster-Holst R., Rohrer T., Jung A.-M. Dermatological aspects of the S2k guidelines on Down syndrome in childhood and adolescence // J Dtsch Dermatol Ges. 2018. Vol. 16, № 10. P. 1289–1295. doi: 10.1111/ddg.13665
19. Transient abnormal myelopoiesis and AML in Down syndrome: an update / N. Bhatnagar et al. // Curr Hematol Malig Rep. 2016. Vol. 11, № 5. P. 333–341. doi: 10.1007/s11899-016-0338-x
20. Schepis C., Siragusa M. Secondary anetoderma in people with Down's syndrome // Acta Derm Venereol. 1999. Vol. 79, № 3. P. 245. doi: 10.1080/000155599750011174