Наблюдение и выявление заболеваний щитовидной железы у детей и подростков с синдромом Дауна

Заболевания щитовидной железы у людей с синдромом Дауна встречаются чаще, чем у населения в целом. Учитывая, что патология щитовидной железы негативно сказывается на физическом развитии и когнитивных функциях любого человека, Международное объединение специалистов в области медицинских проблем, связанных с синдромом Дауна – DSMIG (Down Syndrome Medical Interest Group)[1] разработало рекомендации по наблюдению и раннему выявлению заболеваний щитовидной железы у детей и подростков с синдромом Дауна. Рекомендации были опубликованы на сайте DSMIG в апреле 2020 года, здесь мы приведем их краткий обзор, а также предоставим данные ряда научных работ, касающихся заявленной темы.

Нарушение функции щитовидной железы встречается у 4–18 % детей с синдромом Дауна. Согласно определению Американской тиреоидной ассоциации (American Thyroid Association, ATA), спектр заболеваний щитовидной железы включает врожденный гипотиреоз, субклинический гипотиреоз, манифестный гипотиреоз, изолированную гипертиреотропинемию, идиопатический гипотиреоз и гипертиреоз (см. таблицу 1) [8, 1].

Таблица 1. Диагностические критерии типов заболеваний щитовидной железы

Заболевание щитовидной железы	Диагностические критерии
Врожденный гипотиреоз	Повышенная концентрация ТТГ (> 10мМЕ/л) при пониженном уровне свободного T4. В большинстве случаев диагностируется при неонатальном скрининге.
Субклинический гипотиреоз	Повышенная концентрация ТТГ при нормальном уровне свободного Т4.
Манифестный гипотиреоз (клинический)	Повышенная концентрация ТТГ при пониженном уровне свободного T4.
Изолированная гипертиреотропинемия	Повышенная концентрация ТТГ, обычно в пределах 20–50 мМЕ/л, при нормальном уровне Т4.
Идиопатический гипотиреоз	В случаях, когда генез гипотиреоза остается неясным.
Гипертиреоз	Состояние избытка гормонов щитовидной железы (Т3, Т4) и в ответ на это – понижение уровня ТТГ.

 

Вероятность возникновения таких заболеваний у детей с синдромом Дауна увеличивается с возрастом. У новорожденных детей выявление гипотиреоза осуществляется в обязательном порядке в роддоме, в рамках неонатального скрининга. В России такой скрининг проводится во всех роддомах на 4–5 день жизни (а у недоношенных детей на 7–14) путем забора крови на определение уровня ТТГ. Диагностика заболеваний щитовидной железы у детей и подростков с синдромом Дауна, основанная только на клинических проявлениях, является ненадежной из-за того, что наиболее частые симптомы – неспецифические, они встречаются при многих других состояниях или являются самостоятельными заболеваниями, например запор, сухость кожи и т. д. Таким образом, важное значение для раннего выявления и вмешательства имеет своевременный анализ крови.

Врожденный гипотиреоз

При синдроме Дауна частота врожденного гипотиреоза намного выше, чем у населения в целом, и колеблется от 1:113 до 1:141 [6]. Врожденный гипотиреоз среди новорожденных и младенцев с синдромом Дауна встречается приблизительно в 25 раз чаще по сравнению с общей популяцией. Если у населения в целом врожденный гипотиреоз встречается в основном среди лиц женского пола, то у людей с синдромом Дауна такой связи не прослеживается.

Субклинический гипотиреоз

При субклиническом гипотиреозе («латентном гипотиреозе», или «изолированной тиреотропинемии») ТТГ повышен, а свободный Т4 в норме. Субклинический гипотиреоз является наиболее часто выявляемым заболеванием щитовидной железы у людей с синдромом Дауна, его распространенность варьируется от 7 до 40 % [5]. В большинстве случаев субклинический гипотиреоз протекает бессимптомно и обнаруживается по результатам лабораторных исследований или при неонатальном скрининге [2]. До сих пор ведутся споры о необходимости лечения субклинического гипотиреоза. В одном из исследований было показано, что субклинический гипотиреоз у детей с синдромом Дауна младше 5 лет носит преходящий характер: у 73,6 % из 53 обследованных пациентов с синдромом Дауна гормональный фон нормализовался без лечения [7]. Однако также было обнаружено, что наличие зоба или высокого уровня АТ-ТПО (антитела к тиреопероксидазе – специфические иммуноглобулины к ферменту клеток щитовидной железы, участвующему в синтезе тиреоидных гормонов) связано с более низкими шансами на самостоятельную нормализацию уровня гормонов щитовидной железы. Про данным этого исследования, частота перехода субклинического гипотиреоза в манифестную форму меньше 50 %. Таким образом, большинство авторов рекомендуют лечение субклинического гипотиреоза только в случае перехода в явный гипотиреоз [5]. Некоторые выступают за лечение при зобе или при наличии АТ-ТПО при уровне ТТГ >10 мМЕ/л.

Аутоиммунная тиреоидная патология

Давно признан тот факт, что аутоиммунные расстройства встречаются у пациентов с синдромом Дауна чаще, чем у населения в целом. Приведем цифры по самым распространенным из них у людей с синдромом Дауна: целиакия с частотой 5–10 %, сахарный диабет I типа, который, как утверждается, в три раза выше у пациентов с синдромом Дауна [3], алопеция с частотой 11,4 % и аутоиммунные патологии щитовидной железы [2]. В литературе описаны как гипотиреоз, так и гипертиреоз, причем аутоиммунный гипотиреоз, или тиреоидит Хашимото, встречаются чаще, чем гипертиреоз, или болезнь Грейвса [5]. Доказано, что АТ-ТПО обнаруживаются у 31 % пациентов с синдромом Дауна [3]. Фактически наличие антител к ТПО сильно коррелирует с переходом эутиреоза и субклинического гипотиреоза в явный (манифестный) гипотиреоз [6]. В последнее время тиреоидит Хашимото и болезнь Грейвса считаются двумя сторонами одной медали [7]. Довольно распространенным сценарием было преобразование болезни Грейвса в тиреоидит Хашимото, в то время как у пациентов с хромосомными аномалиями, такими как синдром Дауна и синдром Тернера, наиболее частым был противоположный вариант [2].

Болезнь Грейвса – основная причина гипертиреоза у людей с синдромом Дауна. Ее распространенность среди них составляет 0,66 % по сравнению с 0,02 % в общей популяции [3]. Согласно данным исследований, болезнь Грейвса при синдроме Дауна, в отличие от тиреоидита Хашимото, проявляется клинически, легко обнаруживается как в детстве, так и в подростковом возрасте и имеет менее тяжелое клиническое течение и более стойкую ремиссию после лечения радиоактивным йодом, чем у пациентов без синдрома Дауна [6].

Алгоритм скрининга, принятого в Великобритании в соответствии с рекомендациями Международного объединения специалистов в области медицинских проблем, связанных с синдромом Дауна:

1-й этап. Неонатальный скрининг на врожденный гипотиреоз. Забор крови (ТТГ-скрининг) у доношенных младенцев проводят на 4–5-й от рождения день, у недоношенных – на 7–14-й день.

Не рекомендуется проводить дополнительные исследования крови на нарушения функции щитовидной железы у новорожденных с синдромом Дауна, если нет признаков таких нарушений или если дополнительное обследование рекомендовано национальной программой по скринингу новорожденных, например для недоношенных младенцев.

2-й этап. Все младенцы с синдромом Дауна проходят скрининг щитовидной железы в возрасте 4–6 месяцев, затем в 12 месяцев и в дальнейшем ежегодно, за исключением случаев, когда у них развиваются признаки и симптомы нарушений функции щитовидной железы и показано более раннее обследование.

Рекомендовано определять частоту любых последующих анализов крови в индивидуальном порядке с учетом первоначальных результатов исследований и любых признаков нарушений функции щитовидной железы, включая наличие или отсутствие зоба.

Отклонения от нормы в анализах крови

Диагностически целесообразно определение ТТГ вместе со свободным тироксином (Т4) уже при первичном исследовании. Сроки повторных анализов крови на ТТГ и свободный Т4 после первоначального выявления отклонения от нормы следует определять в соответствии с клинической оценкой срочности и с учетом того, что в некоторых случаях отклонение от нормы может быть временным. 

1.     Показатели ТТГ при неонатальном скрининге выше нормального референтного диапазона.

Рекомендовано:

• сделать анализ венозной крови на ТТГ, свободный Т4 и АТ-ТПО (антитела к тиреоидной пероксидазе) в течение 5 дней после первоначального анализа крови;
• если показатель ТТГ очень высок и есть клиническое подозрение на гипотиреоз, рекомендовано рассмотреть возможность начала лечения в ожидании результатов анализа крови. 

2.     При первоначальном анализе показатель ТТГ в венозной крови выше 10 мМЕ/л, а уровень свободного Т4 низкий.

Рекомендовано:

• повторный анализ венозной крови для измерения уровня ТТГ, свободного Т4 и АТ-ТПО;
• если показатель ТТГ очень высок и есть клиническое подозрение на гипотиреоз, рекомендовано рассмотреть возможность начала лечения в ожидании результатов анализа крови. 

3.     При первоначальном анализе показатель ТТГ в венозной крови выше 10 мМЕ/л, при уровне свободного Т4 в пределах нормы.

Рекомендовано:

• повторный анализ венозной крови для измерения антител к ТТГ, свободному Т4 и АТ-ТПО, поскольку концентрация ТТГ выше 10 мМЕ/л при уровне свободного Т4 в пределах нормы может быть субклиническим гипотиреозом; требуется обсуждение с педиатром/эндокринологом. 

4.     При первоначальном анализе показатель ТТГ в венозной крови выше установленного в местной лаборатории референсного диапазона, но ниже 10 мМЕ/л, а уровень свободного Т4 ниже референсного диапазона.

Рекомендовано:

• незамедлительный повторный анализ крови для измерения уровня ТТГ, свободного Т4 и АТ-ТПО. 

5.     При первоначальном анализе показатель ТТГ в венозной крови выше установленного в местной лаборатории референсного диапазона, но ниже 10 мМЕ/л, при уровне свободного Т4 в пределах нормы.

Рекомендовано:

• младенцу/ребенку в возрасте до 3 лет сдать повторный анализ на ТТГ и свободный Т4 и АТ-ТПО через 1–3 месяца;
• ребенку в возрасте от 3 лет или подростку сдать повторный анализ венозной крови через 6 месяцев для определения ТТГ, свободного Т4 и АТ-ТПО, если нет клинических признаков и/или симптомов, указывающих на нарушение функции щитовидной железы, и антитела к щитовидной железе отрицательны; сдать повторный анализ крови раньше, чем через 6 месяцев, для определения ТТГ, свободного Т4 и АТ-ТПО при появлении клинических симптомов.

Если три последовательных повторных анализа показывают, что ТТГ и свободный Т4 стабильны, и отсутствуют признаки и симптомы, указывающие на дисфункцию щитовидной железы, рекомендовано вернуться к ежегодному наблюдению.

6.     При первоначальном анализе показатель ТТГ в венозной крови в пределах или ниже установленного местной лабораторией референсного диапазона, а свободный Т4 ниже диапазона.

Рекомендовано:

• незамедлительный повторный анализ венозной крови на ТТГ, свободный Т4 и АТ-ТПО.

Если результаты повторного анализа крови показывают, что аномалия сохраняется, немедленно обратитесь за консультацией к детскому эндокринологу, поскольку это может указывать на более необычную форму гипотиреоза или центрального гипотиреоза[2], и, вероятно, потребуется дальнейшее обследование.

7.     Анализ крови показывает нормальный ТТГ и нормальный свободный Т4, но повышенный уровень АТ-ТПО.

Рекомендовано:

• анализ венозной крови для определения уровня ТТГ, свободного Т4 и АТ-ТПО;
• проведение повторных тестов с периодичностью 6 месяцев для детей от 3 лет и старше и через 1–3 месяца для детей в возрасте до 3 лет.

При наличии симптомов нарушения функции щитовидной железы рекомендуется сдать анализ крови раньше предложенного срока. При отсутствии таких симптомов рекомендовано вернуться к ежегодному наблюдению.

8.     При первоначальном анализе показатель ТТГ в венозной крови ниже установленного в местной лаборатории референсного диапазона, а уровень свободного Т4 повышен, и/или присутствуют клинические симптомы гипертиреоза.

Рекомендовано:

• консультация детского эндокринолога;
• анализ венозной крови на уровни ТТГ, свободного Т4, свободного Т3, АТ-ТПО и антител к рецепторам ТТГ (анти-pTTГ); консультация детского эндокринолога, если есть какие-либо клинические признаки и/или симптомы гипертиреоза.

Не рекомендуется сдавать дополнительные анализы на свободный Т3 в рамках постоянного наблюдения.

Если есть клинические признаки зоба, рекомендовано:

• анализ венозной крови на ТТГ, свободный Т4 и АТ-ТПО;
• ультразвуковое исследование щитовидной железы;
• наблюдение за шейной лимфаденопатией.

Обращение к детскому эндокринологу рекомендовано, если есть какие-либо отклонения от нормы или клинические проблемы. Не рекомендуется проводить рутинное ультразвуковое обследование щитовидной железы при отсутствии зоба.

Людям с синдромом Дауна рекомендуется проверять щитовидную железу ежегодно (или чаще, если необходимо) на протяжении всей жизни.

DSMIG рассмотрит необходимость обновления рекомендаций в свете любых новых данных или другой соответствующей информации через 5 лет после данной публикации (то есть в 2025 году) или ранее, в случае появления новой важной информации по наблюдению и раннему выявлению нарушений функции щитовидной железы у детей и подростков с синдромом Дауна. 

Современные подходы к лечению гипотиреоза

Золотым стандартом лечения манифестного (явного) гипотиреоза у населения считается заместительная терапия тиреоидными гормонами. В случае субклинического гипотиреоза отсутствие доказательной базы сделало критерии для постановки диагноза и лечения темой горячего обсуждения в работах по детской эндокринологии. Согласно рекомендациям Американской тиреоидной ассоциации от 2014 года, детям с субклиническим гипотиреозом лечение обычно не рекомендуется, если ТТГ составляет 5–10 мМЕ/л. Для пациентов с ТТГ > 10 мМЕ/л и с признаками и симптомами, соответствующими первичному заболеванию щитовидной железы и/или факторам риска, связанным с прогрессированием заболевания, рекомендован прием левотироксина (L-T4) [1].

Что касается синдрома Дауна, лечение субклинического гипотиреоза также остается предметом дискуссий. В этой области представлено очень мало рандомизированных контролируемых испытаний. Самый важный вопрос заключается в том, отражает ли повышение уровня ТТГ умеренный гипотиреоз, который может нанести вред росту и развитию мозга у самых маленьких детей с синдромом Дауна и способствовать нарушению интеллектуального развития. Самый распространенный аргумент против этой гипотезы – это данные о том, что концентрация гормонов щитовидной железы в плазме обычно находится в пределах нормы. Кроме того, неизвестно, всегда ли концентрация гормонов щитовидной железы в диапазоне от низкого до нормального гарантирует оптимальное развитие мозга ребенка. Предпочтительной стратегией может считаться «бдительное выжидание» с частым скринингом щитовидной железы, позволяющее избежать хронической гормональной терапии, по крайней мере, у пациентов с синдромом Дауна, у которых уровни ТТГ имеют тенденцию к самопроизвольной нормализации. Положительный тест на АТ-ТПО ранее или повышение уровня антител в будущем говорит о том, что такие пациенты должны наблюдаться более пристально и регулярно, потому что наличие АТ – это риск формирования гипотиреоза.

Профессор Лоренцо Югетти наблюдал за состоянием здоровья и общим развитием 145 детей с синдромом Дауна от рождения до 10-летнего возраста и заключил, что АТ-ТПО могут представлять собой маркер ухудшения функции щитовидной железы, в отличие от уровней ТТГ в первый год жизни ребенка. Уровни ТТГ позволяют прогнозировать будущую дисфункцию щитовидной железы, требующую лечения, у пациентов с синдромом Дауна [8].

В исследовании 2017 года доктор Мелинда Пирс и ее коллеги из Центра развития и реабилитации детей в штате Орегон проанализировали данные 508 пациентов с синдромом Дауна, осмотренных в клинике с ноября 2007 года по январь 2015 года. Они заключили, что любой гипотиреоз следует считать потенциально преходящим. Особенно у пациентов с диагнозом, поставленным в возрасте до 3 лет. Исследователи рекомендуют такое же лечение, как и при врожденном гипотиреозе: пробная терапия с повторной проверкой ТТГ и свободного T4 через 4 недели. Пациентам, у которых не было повышения уровня ТТГ > 10 мМЕ/л во время курса лечения, повышения дозы L-T4 не требуется [8].

Также в 2017 году были опубликованы результаты исследования, в котором сравнивалось состояние щитовидной железы у детей с синдромом Дауна спустя 8,7 лет после окончания рандомизированного контролируемого испытания, в котором одна группа детей получала лечение L-T4, а контрольная группа получала плацебо. Лечение L-T4 в течение первых 2 лет жизни привело к небольшому увеличению свободного T4 спустя почти 9 лет, что может указывать на новый механизм, влияющий на гомеостаз щитовидной железы. Кроме того, наблюдалась тенденция к меньшему развитию аутоиммунного тиреоидита в группе, получавшей лечение L-T4, что позволяет сделать предположение о защитном эффекте раннего лечения L-T4 [4].

Заключение

Исследования последних десятилетий позволили гораздо лучше понять механизмы нарушений функции щитовидной железы при синдроме Дауна. В случае субклинического гипотиреоза у детей с синдромом Дауна становится всё более популярной стратегия «бдительного ожидания» с более частым проведением анализов. Появилось больше доказательств целесообразности лечения болезни Грейвса радиоактивным йодом. До сих пор не существует единого принятого во всем мире решения относительно частоты скрининга после первого года жизни и в отношении критического для начала лечения показателя ТТГ. К тому же необходимо больше доказательств в области оптимального курса лечения субклинического гипотиреоза при синдроме Дауна. Проспективное рандомизированное контролируемое исследование могло бы помочь исследователям значительно продвинуться в этом вопросе.

Литература

1. American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement: Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the American Thyroid Association Task Force on thyroid hormone replacement / J. Jonklaas et al. // Thyroid. 2014. Vol. 24, № 12. P. 1670–1751.
2. Down syndrome and nonautoimmune hypothyroidisms in neonates and infants / D. Kariyawasam et al. // Horm Res Paediatr. 2015. Vol. 83, № 2. P. 126–131.
3. Down syndrome and thyroid function / E. Graber et al. // Endocrinol Metab Clin N Am. 2012. Vol. 41, № 4. P. 735–745.
4. Early thyroxine treatment in Down syndrome and thyroid function later in life / N. Zwaveling‐Soonawala et al. // European journal of endocrinology. 2017. Vol. 176, № 5. P. 505–513.
5. Endocrine autoimmunity in Down’s syndrome / F. Guaraldi et al. // Horm Res. 2017. Vol. 48. P. 133–146.
6. King K., O’Gorman C., Gallagher S. Thyroid dysfunction in children with Down syndrome: a literature review // Ir J Med Sci. 2014. Vol. 183, № 1. P. 1–6.
7. McLachlan S. M., Rapoport B. Thyrotropin-blocking autoantibodies and thyroid-stimulating autoantibodies: potential mechanisms involved in the pendulum swinging from hypothyroidism to hyperthyroidism or vice versa // Thyroid. 2013. Vol. 23, № 1. P. 14–24.
8. Melinda J., Pierce, Stephen H., LaFranchia Joseph D. Pinter. Characterization of Thyroid Abnormalities in a Large Cohort of Children with Down Syndrome // Horm Res Paediatr. 2017. Vol. 87. P. 170–178.
9. Peculiarities of autoimmune thyroid diseases in children with Turner or Down syndrome: an overview / T. Aversa et al. // Ital J Pediatr. 2015. Vol. 41, № 39. doi: 10.1186/s13052-015-0146-2
10. Peculiarities of Graves’ disease in children and adolescents with Down’s syndrome / F. De Luca et al. // Eur J Endocrinol. 2010. Vol. 162, № 3. P. 591–595.
11. Peculiarities of presentation and evolution over time of Hashimoto’s thyroiditis in children and adolescents with Down’s syndrome / T. Aversa et al. // Hormones. 2015. Vol. 14, № 3. P. 410–416.
12. Subclinical hypothyroidism in the first years of life in patients with Down syndrome / C. Claret et al. // Pediatr Res. 2013. Vol. 73, № 5. P. 674–678.
13. Ten-year longitudinal study of thyroid function in children with Down’s syndrome / L. Iughetti et al. // Horm Res Paediatr. 2014. Vol. 82, № 2. P. 113–121.
14. The congenital hypothyroidism consensus conference group. European society for paediatric endocrinology consensus guidelines on screening, diagnosis, and management of congenital hypothyroidism / J. Leґger et al. // J Clin Endocrinol Metab. 2014. Vol 99, № 2. P. 363–384.

---

[1] DSMIG была основана в 1996 году и является зарегистрированной благотворительной организацией. Это сеть профессиональных медицинских работников из Великобритании и Ирландии, цель которых – делиться и распространять информацию о медицинских аспектах синдрома Дауна и повышать интерес специалистов к способам улучшения качества жизни людей с синдромом Дауна.

[2] Центральный (вторичный/гипофизарный, третичный/гипоталамический) гипотиреоз