О важности понимания индивидуальных различий при синдроме Дауна

Оставлен Администратор

Описание: 

Опираясь на результаты последних исследований, автор отстаивает точку зрения, что люди с синдромом Дауна не являются однородной группой, а имеют между собой существенные отличия, обусловленные особенностями, которые возникают на всех уровнях: генетическом, клеточном, нейрональном, познавательном, поведенческом и средовом.

Синдром Дауна (СД) является одной из распространенных генетических аномалий (1 на 750-1000 живорожденных) [1,2]. Изначально при описании этого синдрома характерные его признаки были выделены на основе групповых исследований, без учета индивидуальных различий, путем рассмотрения СД как однородной группы. В противоположность этому представлению будет показано, что люди с СД не единообразны, а имеют между собой существенные отличия, обусловленные индивидуальными особенностями, возникающими на всех уровнях: генетическом, клеточном, нейрональном, познавательном, поведенческом и средовом.

В клиническом описании синдрома Дауна указывается на лишнюю копию 21-й хромосомы как на причину развития специфических признаков, включающих характерные особенности внешнего облика, физиологии органов и систем, дефицит интеллекта. Известно об ассоциированных с синдромом заболеваниях, таких, как обструктивное апноэ во сне, нарушения зрения и слуха. Есть данные о том, что при СД пассивная речь обычно опережает продуктивную, пространственная память лучше вербальной и глобальное мышление опережает локальное. Во взрослом возрасте ускоряются процессы старения и повышен риск развития болезни Альцгеймера (БА). Касательно анатомических особенностей головного мозга при СД сказано, что у новорожденных и детей первых пяти месяцев жизни строение мозга не отличается от сверстников, однако позже рост полушарий замедляется [3].

Изучая вариабельность проявлений СД, а также причину формирования такой гетерогенности, необходимо внимательно рассмотреть возникновение различий на каждом из уровней организации индивида – от генетического до средового.

Генетика

Наиболее частой причиной СД является регулярная трисомия 21-й хромосомы. Примерно в 88% случаев дополнительная копия 21-й хромосомы имеет материнское происхождение. Сверхчисленный хромосомный материал может иметь различные механизмы возникновения на каждом из этапов формирования половых клеток. Нарушение расхождения хромосом может происходить в мейозе I [4] (около 65% у матерей и примерно 3% у отцов), в мейозе II (около 23% у матерей и примерно 5% у отцов) или при митозе (приблизительно в 3% случаев). СД может быть обусловлен наличием лишь небольшой части дополнительной копии 21-й хромосомы (частичная трисомия в результате транслокации) [5] или полной трисомией, но не во всех клетках (мозаицизм), что встречается примерно в 1,3-5% случаев СД. Возможно, распространенность мозаицизма несколько выше, чем та, что нам известна, из-за неустановленных случаев при низком уровне трисомного клона. Исследования по изучению механизма происхождения мозаицизма немногочисленны, и это, безусловно, затрудняет его понимание. Предполагается, что мозаичные формы СД ассоциированы с более легкими когнитивными нарушениями [5,6], однако, по данным литературы, степень мозаицизма не коррелирует с тяжестью фенотипических проявлений. 

Транслокация – это иной механизм возникновения СД, когда часть генетического материала  21-й хромосомы, обычно длинное плечо, перемещается на хромосомы 14 или 22 или длинное плечо переносится на короткое плечо 21-й хромосомы. Транслокация встречается примерно в 4% случаев [2,7].

Эти множественные формы происхождения СД, безусловно, вносят вклад в индивидуальные различия людей с трисомией 21-й хромосомы. Можно предположить, что при полной трисомии 21-й хромосомы суммарный уровень экспрессии триплицированных (утроенных) генов должен превышать уровень их экспрессии в эуплоидной популяции в 1,5 раза. Однако это не так. И это показано в нескольких исследованиях [8,9]. Поэтому крайне важен вопрос о том, как нерегулярный уровень экспрессии триплицированных генов 21-й хромосомы в сочетании с гетерогенным происхождением СД оказывает влияние на развитие нейрокогнитивного фенотипа, остается открытым.

Функционально гены между собой находятся в сложных биологических связях, и особого внимания требуют те гены, которые участвуют в эпигенетических механизмах – механизмах регуляции экспрессии генов, не затрагивающих последовательность ДНК. Эпигенетические механизмы вносят существенный вклад в регуляцию экспрессии генов по всему геному, и поэтому результаты изменений в эпигенетических генах имеют далеко идущие последствия. Известно по меньшей мере об 11 генах и нескольких микро-РНК 21-й хромосомы, которые участвуют в эпигенетических механизмах [10]. Сравнительно мало описаний эпигенетических процессов при трисомии 21, хотя некоторые исследования предполагают, что люди с СД имеют различное метилирование ДНК в сравнении с людьми без дополнительной хромосомы [11]. Индивидуальные различия в эпигенетической регуляции могут возникать из-за генов и вовсе не связанных с 21-й хромосомой, – возможно, уступая им по степени участия в формировании индивидуальных различий в сравнении с мозаичными и транслокационными формами СД.

Одно из обстоятельств, из-за которого люди с СД имеют повышенный риск развития болезни Альцгеймера, заключается в том, что ген амилоидоподобного белка (AРР), вовлеченного в поражение мозга при этой патологии, расположен на 21-й хромосоме. Однако выявлено, что у некоторых людей с СД деменция развивается уже в 30 лет, при том что другие взрослые с СД даже в возрасте 70 или 80 лет не проявляют признаков старческого слабоумия, несмотря на значительные отложения у них амилоидных бляшек [12,13]. Это может объясняться тем, что гены других хромосом также играют важную роль в развитии БА, и здесь тоже существуют индивидуальные различия. Так, ген аполипопротеина (APOE), расположенный на 19-й хромосоме, ассоциированный с БА, имеет распространенные варианты: ε2, предположительно  защищающий от БА (встречается примерно у 7% в общей популяции); ε3, наиболее распространенный аллель (встречается примерно у 79%), имеет нейтральное значение по отношению к рискам и ε4 (около 14%) – вероятно, обладающий наибольшей опасностью для развития БА, особенно у носителей двух аллелей ε4. Варианты APOE влияют на возраст начала БА при СД [14]. Интересно, что распределение полиморфизмов APOE вариабельно в различных популяциях, а представленные выше цифры определены только для европеоидов.

Эффекты этих аллельных различий гена APOE обнаруживаются в раннем возрасте. Недавнее исследование эуплоидных младенцев в возрасте 2–25 месяцев показало, что носители ε4 варианта отличаются от не-носителей этого аллеля скоростью развития миелина. У носителей варианта ε4 отмечалось снижение роста в средней и задней областях мозга [15]. Похожие аллельные различия и их нейронные последствия могут также возникать и у детей с СД, оказывая влияние и на формирование индивидуальных особенностей.

В ряде исследований было продемонстрировано, что некоторые гены, например DYRK1A и RCAN1, расположенные на 21-й хромосоме, имеют высокое функциональное значение в патогенезе симптомов СД и БА, когда их экспрессия увеличивается [16,17]. При этом отдельные этнические различия, безусловно, тоже вносят свой вклад в это обстоятельство. Действительно, частые варианты этих генов не имеют явной ассоциации с БА у европеоидов, но есть некоторые предположения о связи полиморфизма гена RCAN1 с БА в небольшой китайской когорте [18]. Другие исследования показали, что аллельные варианты гена BACE2, расположенного на 21-й хромосоме и связанного с развитием БА, также влияют на возраст наступления деменции при СД [19,20].

Клеточная биология

Появление индуцированных человеческих плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) добавило новый инструмент для понимания индивидуальных различий при СД и их связи с БА [21]. Shi с соавторами [21] установили, что в культуре клеток нейронов коры головного мозга, генерирующихся из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток и эмбриональных стволовых клеток пациентов с СД, патологический процесс БА в виде накопления нерастворимых внутриклеточных и внеклеточных амилоидных агрегатов развивается в течение месяца, а не лет, как это происходит в естественных условиях (invivo), и было показано, что нейроны из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток с трисомией 21-й хромосомы накапливают двунитевые разрывы ДНК гораздо быстрее, чем таковые изогенные эуплоидные клетки контроля. Однако в настоящее время достоверно не известно, но предполагается, что такое накопление поврежденной ДНК распределяется в геноме случайным образом и может увеличить изменчивость патологического фенотипа на клеточном уровне.

Анатомические особенности головного мозга

Раньше считалось, что при СД мозг развивается относительно нормально на протяжении всего внутриутробного периода до родов и в первые месяцы после рождения. Это предположение оказалось неверным. Новые исследования показывают, что пренатально размер головного мозга при СД относительно нормальный примерно до 20-24 недель беременности, после чего возникают индивидуальные различия в развитии мозга плода (неопубликованные данные Rutherford и Patkee, 2015). В некоторых случаях при СД в головном мозге отмечается уменьшение объема гиппокампа, мозжечка, затылочной и лобной областей уже во время внутриутробного развития. В некоторых случаях СД, где изначально обнаруживается более или менее нормальное образование и арборизация дендритов, все же впоследствии не происходит увеличения дендритов ни в количестве, ни в сложности [22]. При рождении у многих новорожденных с СД уже отмечается уменьшение размера дендритной арборизации [23-25] и уменьшение синапсов [26,27], способствующее снижению скорости синаптической передачи [28]. В некоторых случаях мозг новорожденного с СД трудно отличить от мозга нормального плода (неопубликованные данные Rutherford и Patkee, 2015). Однако в процессе развития нейронный фенотип становится все более специфичным: обостряется диссоциация между толщиной коры (увеличение) и площадью поверхности (уменьшение), например в лобной и височной областях [29]. Другими словами, эти различия на обоих уровнях – структурном и функциональном – могут возникать очень рано в траектории развития СД, впоследствии приводя к широкому разнообразию работы психических функций, в частности навыков общения [30]. Наконец, 40% детей с СД рождаются с врожденным пороком сердца, который также потенциально может нарушать мозговое кровообращение и вносить вклад в вариативность проявлений синдрома [31].

МРТ-исследования головного мозга взрослых с СД показали, что у них размер мозжечка, гиппокампа и коры значительно меньше, чем в норме, в то время как базальные ганглии имеют обычные размеры [32]. Однако описаны индивидуальные различия, особенно при сравнении взрослых c СД с деменцией или без нее: первые имели уменьшение объема желудочков, гиппокампа, хвостатого ядра, а также увеличение количества периферической спинно-мозговой жидкости (СМЖ) по сравнению с людьми без слабоумия [33]. Возраст наступления деменции среди людей с СД существенно различается. В прижизненных исследованиях детей с СД выявлено появление бляшек в мозге начиная с 8 лет [34]. Однако следует отметить широкую вариативность проявлений БА у пациентов с СД и не имевших бляшек до взрослого возраста.

Познавательная деятельность

Атипичные когнитивные фенотипы при СД становятся все более очевидными на протяжении всей жизни [35]. Дети в возрасте до 12 месяцев при проведении стандартных тестов познавательной деятельности часто не имеют существенных отличий от контрольной группы (вероятно, в силу низкой чувствительности этих тестов), но по мере взросления уровень интеллектуального развития у детей с СД существенно замедляется.

Большинство данных исследований интеллекта пациентов с СД основаны на сравнении их с контрольной группой (нормой) [36] или пациентами с другими расстройствами нервной системы [37]. Однако внутри этих групп также отмечаются широкие индивидуальные различия, в частности по показателям IQ, речи и других признаков [39].

Индивидуальные различия в базовом уровне процессов, таких как время реакции, внимание, память, оказывают влияние на траекторию развития индивида в динамике. Например, профиль памяти при СД включает низкие показатели вербальной кратковременной памяти [40] и долгосрочной зрительной памяти (в отличие от имплицитной). Однако мы снова сталкиваемся с тем, что эти наблюдения основаны на данных исследования группы без индивидуальных профилей памяти, имеющих значительную изменчивость. Vicari с соавторами [41] указали, что некоторые люди с СД имели более короткое время реакции, чем даже в контрольной группе. Такие индивидуальные различия замаскированы при представлении средних данных группы, но все же имеют важнейшее значение для полного понимания фенотипа СД.

Другая сфера психической деятельности, способная раскрыть широкие индивидуальные особенности, – это владение языком. Эта область для людей с СД является крайне уязвимой [42,43]. Такой вывод можно сделать при исследовании группы пациентов с СД. Совершенно другая картина представляется, когда используется индивидуальный подход. Например, Zampini и D’Odorico [44] провели исследование лексического запаса у детей 36 месяцев. В этой группе ребенок, имеющий самые низкие оценки, был неговорящим, а тот, у кого они оказались самыми высокими, почти соответствовал норме и произносил 243 слова. Спустя 6 месяцев неговорящий ребенок так и остался неговорящим, а словарный запас ребенка с высокими оценками увеличился вдвое – до 500 слов. Это хорошо демонстрирует широкие индивидуальные различия среди детей с СД, которые сохраняются и во взрослом возрасте [45].

Однако для того, чтобы получить полное представление о том, как развиваются дети с СД, важно изучить индивидуальные отличия в базовых процессах (слух, зрение, внимание, моторика), составляющих основу ВПФ (в том числе речи). Например, известно о вариативности времени мышечной активации при СД [46,47]: так, дистальные мышцы часто активируются раньше проксимальных.

Сон

Сон играет важнейшую роль в обеспечении метаболического гомеостаза и утилизации токсинов, таких как β-амилоид, из головного мозга. Xie с коллегами, [48] используя в реальном времени определение диффузии тетраметиламмония и двухфотонную визуализацию у живых мышей, показали, что глубокий сон связан с 60%-ным увеличением интерстициального пространства, в результате чего заметно увеличивается конвекционный обмен ликвора с межтканевой жидкостью, что повышает скорость утилизации β-амилоида во время сна. Восстановительная функция сна, таким образом, может быть следствием усиленного удаления потенциально нейротоксичных метаболитов, которые накапливаются в центральной нервной системе во время бодрствования. Поэтому теоретически, продемонстрировав различия структуры сна у лиц с СД, можно обнаружить у них различия метаболизма β-амилоида.

Действительно, существует повышенный риск фрагментации (прерывности) сна при СД из-за обструктивного апноэ во сне. Edgin с соавторами обнаружили, что дети с СД и с синдромом обструктивного апноэ во сне имели уровень исполнительной функции, а также вербального интеллекта на девять пунктов ниже, чем без апноэ [49]. В обычной популяции плохое качество сна, особенно его фрагментация, является важным фактором снижения успеваемости, дефицитa внимания [50] и нарушений поведения.

Поскольку при СД существует повышенный риск возникновения нарушений сна, можно предположить, что имеющиеся у детей с СД заниженные показатели мнестической функции, вербального интеллекта, нарушения поведения и дефицит внимания являются следствиями снижения объемов утилизации токсинов, в частности β-амилоида. Если клиренс амилоида является предметом широких индивидуальных различий при СД из-за различия степени фрагментации сна, это может стать ключом к пониманию обстоятельства, объясняющего, почему некоторые люди имеют деменцию, а другие нет. Поэтому вполне возможно, что индивидуальные различия качества и структуры сна при СД в течение всей жизни наряду с другими факторами оказывают влияние на риск и защитные факторы в отношении развития БА.

Выводы

Наличие такого огромного количества индивидуальных различий на многих уровнях организации при синдроме Дауна свидетельствует о том, что представление об этом синдроме исключительно с точки зрения дополнительной 21-й хромосомы является примитивным. Многие другие генетические, эпигенетические и внешние факторы играют определенную роль в формировании проявлений синдрома Дауна в каждом индивидууме. Утверждения, что явление мозаицизма связано с более легкими когнитивными нарушениями, остаются без подтверждения, и по-прежнему неясно, только ли генетические особенности являются причиной нейропсихологических различий у людей с синдромом Дауна. Множество других взаимодействующих факторов могут стать причиной изменчивости показателей в популяции людей с синдромом Дауна.

Определенно одно: ученые не должны рассматривать людей с синдромом Дауна как однородную группу. Изучение индивидуальных различий на разных уровнях открывает ряд новых вопросов, которые оставались скрытыми в рамках групповых исследований. Таким образом, чтобы понять взаимосвязь между генотипом и фенотипом, ученые должны принять во внимание крайне важное значение причины формирования индивидуальных различий.

Более того, изучение индивидуальных различий среди людей с синдромом Дауна может позволить лучше понять природу этой генетической аномалии и на этой основе разработать новые методы медикаментозной поддержки и коррекции присущих синдрому нарушений.

Литература:

  1. Parker SE, Mai CT, Canfield MA, et al.: Updated National Birth Prevalence estimates for selected birth defects in the United States, 2004–2006. Birth Defects Res AClinMolTeratol. 2010; 88(12):1008–1016. 10.1002/bdra.20735.
  2. Morris JK, Alberman E, Mutton D, et al.: Cytogenetic and epidemiological findings in Down syndrome: England and Wales 1989–2009. Am J Med Genet A. 2012; 158A(5):1151–1157.
  3. White NS, Alkire MT, Haier RJ: A voxel-based morphometric study of nondemented adults with Down Syndrome. Neuroimage. 2003; 20(1):393–403. 10.1016/S1053-8119(03)00273-8.
  4. Hassold T, Hunt P: To err (meiotically) is human: the genesis of human aneuploidy. Nat Rev Genet. 2001; 2(4):280–291. 10.1038/35066065.
  5. Korbel JO, Tirosh-Wagner T, Urban AE, et al.: The genetic architecture of Down syndrome phenotypes revealed by high-resolution analysis of human segmental trisomies. Proc Natl AcadSci U S A. 2009; 106(29):12031–12036. 10.1073/pnas.0813248106.
  6. Zhao W, Chen F, Wu M, et al.: Postnatal Identification of Trisomy 21: An Overview of 7,133 Postnatal Trisomy 21 Cases Identified in a Diagnostic Reference Laboratory in China. PLoS One. 2015; 10(7):e0133151. 10.1371/journal.pone.0133151.
  7. Hernandez D, Fisher EM: Down syndrome genetics: unravelling a multifactorial disorder. Hum Mol Genet. 1996; 5(Spec No):1411–1416.
  8. Papavassiliou P, Charalsawadi C, Rafferty K, et al.: Mosaicism for trisomy 21: a review. Am J Med Genet A. 2015; 167A(1):26–39. 10.1002/ajmg.a.36861.
  9. Ait Yahya Graison E, Aubert J, Dauphinot L, et al.: Classification of human chromosome 21 gene-expression variations in Down syndrome: impact on disease phenotypes. Am J Hum Genet. 2007; 81(3):475–91. 10.1086/520000.
  10. Dekker AD, De Deyn PP, Rots MG: Epigenetics: the neglected key to minimize learning and memory deficits in Down syndrome. NeurosciBiobehav Rev. 2014; 45:72–84. 10.1016/j.neubiorev.2014.05.004.
  11. Jones MJ, Farré P, McEwen LM, et al.: Distinct DNA methylation patterns of cognitive impairment and trisomy 21 in Down syndrome. BMC Med Genomics. 2013; 6:58. 10.1186/1755-8794-6-58.
  12. Lepagnol-Bestel AM, Zvara A, Maussion G, et al.: DYRK1A interacts with the REST/NRSF-SWI/SNF chromatin remodelling complex to deregulate gene clusters involved in the neuronal phenotypic traits of Down syndrome. Hum Mol Genet. 2009; 18(8):1405–1414. 10.1093/hmg/ddp047.
  13. Ghezzo A, Salvioli S, Solimando MC, et al.: Age-related changes of adaptive and neuropsychological features in persons with Down Syndrome. PLoS One. 2014; 9(11):e113111. 10.1371/journal.pone.0113111.
  14. Prasher VP, Sajith SG, Rees SD, et al.: Significant effect of APOE epsilon 4 genotype on the risk of dementia in Alzheimer's disease and mortality in persons with Down syndrome. Int J Geriatr Psychiatry. 2008; 23(11):1134–1140. 10.1002/gps.2039.
  15. Dean DC, 3rd, Jerskey BA, Chen K, et al.: Brain differences in infants at differential genetic risk for late-onset Alzheimer disease: a cross-sectional imaging study. JAMA Neurol. 2014; 71(1):11–22. 10.1001/jamaneurol.2013.4544.
  16. Abbassi R, Johns TG, Kassiou M, et al.: DYRK1A in neurodegeneration and cancer: Molecular basis and clinical implications. PharmacolTher. 2015; 151:87–98. 10.1016/j.pharmthera.2015.03.004.
  17. Wu Y, Deng Y, Zhang S, et al.: Amyloid-β precursor protein facilitates the regulator of calcineurin 1-mediated apoptosis by downregulating proteasome subunit α type-5 and proteasome subunit β type-7. Neurobiol Aging. 2015; 36(1):169–177. 10.1016/j.neurobiolaging. 2014.07.029.
  18. Lin KG, Tang M, Guo YB, et al.: Two polymorphisms of RCAN1 gene associated with Alzheimer's disease in the Chinese Han population. East Asian Arch Psychiatry. 2011; 21(2):79–84.
  19. Myllykangas L, Wavrant-De Vrièze F, Polvikoski T, et al.: Chromosome 21 BACE2 haplotype associates with Alzheimer's disease: a two-stage study. J Neurol Sci. 2005; 236(1–2):17–24. 10.1016/j.jns.2005.04.008.
  20. Mok KY, Jones EL, Hanney M, et al.: Polymorphisms in BACE2 may affect the age of onset Alzheimer's dementia in Down syndrome. Neurobiol Aging. 2014; 35(6):1513.e1–5. 10.1016/j.neurobiolaging.2013.12.022.
  21. Shi Y, Kirwan P, Smith J, et al.: A human stem cell model of early Alzheimer's disease pathology in Down syndrome. SciTransl Med. 2012; 4(124):124ra29. 10.1126/scitranslmed.3003771.
  22. Mrak RE, Griffin WS: Trisomy 21 and the brain. J NeuropatholExp Neurol. 2004; 63(7):679–685. 10.1093/jnen/63.7.679.
  23. Becker LE, Armstrong DL, Chan F: Dendritic atrophy in children with Down's syndrome. Ann Neurol. 1986; 20(4):520–526. 10.1002/ana.410200413.
  24. Benavides-Piccione R, Ballesteros-Yáñez I, de Lagrán MM, et al.: On dendrites in Down syndrome and DS murine models: a spiny way to learn. ProgNeurobiol. 2004;74 (2):111–126. 10.1016/j.pneurobio.2004.08.001.
  25. Takashima S, Ieshima A, Nakamura H, et al.: Dendrites, dementia and the Down syndrome. Brain Dev. 1989; 11(2):131–133. 10.1016/S0387-7604(89)80082-8.
  26. Petit TL, LeBoutillier JC, Alfano DP, et al.: Synaptic development in the human fetus: a morphometric analysis of normal and Down's syndrome neocortex. Exp Neurol. 1984; 83(1):13–23. 10.1016/0014-4886(84)90041-4.
  27. Weitzdoerfer R, Dierssen M, Fountoulakis M, et al.: Fetal life in Down syndrome starts with normal neuronal density but impaired dendritic spines and synaptosomal structure. J Neural Transm Suppl. 2001; (61):59–70. 10.1007/978-3-7091-6262-05.
  28. Imai M, Watanabe H, Yasui K, et al.: Functional connectivity of the cortex of term and preterm infants and infants with Down's syndrome. Neuroimage. 2014; 85(Pt 1):272–278. 10.1016/j.neuroimage.2013.04.080.
  29. Lee NR, Adeyemi EI, Lin A, et al.: Dissociations in Cortical Morphometry in Youth with Down Syndrome: Evidence for Reduced Surface Area but Increased Thickness. Cereb Cortex. 2015. pii: bhv107. 10.1093/cercor/bhv107.
  30. Pujol J, del Hoyo L, Blanco-Hinojo L, et al.: Anomalous brain functional connectivity contributing to poor adaptive behavior in Down syndrome. Cortex. 2015; 64:148–156. 10.1016/j.cortex.2014.10.012.
  31. Day JJ, Sweatt JD: Cognitive neuroepigenetics: a role for epigenetic mechanisms in learning and memory. Neurobiol Learn Mem. 2011; 96(1):2–12. 10.1016/j.nlm.2010.12.008.
  32. Strydom A, Hassiotis A, Walker Z: Magnetic resonance imaging in people with Down's syndrome and Alzheimer's disease. J Intellect Disabil Res. 2004; 48(Pt 8):769–770. 10.1111/j.1365-2788.2003.00571.x.
  33. Beacher F, Daly E, Simmons A, et al.: Alzheimer's disease and Down's syndrome: an in vivo MRI study. Psychol Med. 2009; 39(4):675–684. 10.1017/S0033291708004054.
  34. Leverenz JB, Raskind MA: Early amyloid deposition in the medial temporal lobe of young Down syndrome patients: a regional quantitative analysis. Exp Neurol. 1998; 150(2):296–304. 10.1006/exnr.1997.6777.
  35. Chapman RS, Hesketh LJ: Behavioral phenotype of individuals with Down syndrome. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2000; 6(2):84–95. 10.1002/1098-2779(2000)6:2<84:AID-MRDD2>3.0.CO;2-P.
  36. Raitano Lee N, Pennington BF, Keenan JM: Verbal short-term memory deficits in Down syndrome: phonological, semantic, or both? J NeurodevDisord. 2010; 2(1):9–25. 10.
  37. Annaz D, Karmiloff-Smith A, Johnson MH, et al.: A cross-syndrome study of the development of holistic face recognition in children with autism, Down syndrome, and Williams syndrome. J Exp Child Psychol. 2009; 102(4):456–486. 10.1016/j.jecp.2008.11.005.
  38. Pennington BF, Moon J, Edgin J, et al.: The neuropsychology of Down syndrome: evidence for hippocampal dysfunction. Child Dev. 2003; 74(1):75–93. 10.1111/1467-8624.00522.
  39. Jarrold C, Baddeley AD, Phillips CE: Verbal short-term memory in Down syndrome: a problem of memory, audition, or speech? J Speech Lang Hear Res. 2002; 45(3):531–544. 10.1044/1092-4388(2002/042).
  40. Jarrold C, Baddeley AD, Phillips C: Long-term memory for verbal and visual information in Down syndrome and Williams syndrome: performance on the Doors and People test. Cortex. 2007; 43(2):233–247. 10.1016/S0010-9452(08)70478-7.
  41. Vicari S, Bellucci S, Carlesimo GA: Implicit and explicit memory: a functional dissociation in persons with Down syndrome. Neuropsychologia. 2000; 38(3):240–251. 10.1016/S0028-3932(99)00081-0.
  42. Abbeduto L, Warren SF, Conners FA: Language development in Down syndrome: from the prelinguistic period to the acquisition of literacy. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2007; 13(3):247–261. 10.1002/mrdd.20158.
  43. Fidler DJ, Philofsky A, Hepburn SL, et al.: Nonverbal requesting and problem-solving by toddlers with Down syndrome. Am J Ment Retard. 2005; 110(4):312–322. 10.1352/0895-8017(2005)110[312:NRAPBT]2.0.CO;2.
  44. Zampini L, D'Odorico L: Communicative gestures and vocabulary development in 36-month-old children with Down's syndrome. Int J Lang CommunDisord. 2009; 44(6):1063–1073. 10.1080/13682820802398288.
  45. Nelson LD, Orme D, Osann K, et al.: Neurological changes and emotional functioning in adults with Down Syndrome. J Intellect Disabil Res. 2001; 45(Pt 5):450–456. 10.1046/j.1365-2788.2001.00379.x.
  46. Almeida GL, Corcos DM, Hasan Z: Horizontal-plane arm movements with direction reversals performed by normal individuals and individuals with Down syndrome. J Neurophysiol. 2000; 84(4):1949–1960.
  47. Hinnell C, Virji-Babul N: Mental rotation abilities in individuals with Down syndrome – a pilot study. Downs Syndr Res Pract. 2004; 9(1):12–16.
  48. Xie L, Kang H, Xu Q, et al.: Sleep drives metabolite clearance from the adult brain. Science. 2013; 342(6156):373–377. 10.1126/science.1241224.
  49. Edgin JO, Tooley U, Demara B, et al.: Sleep Disturbance and Expressive Language Development in Preschool-Age Children With Down Syndrome. Child Dev. 2015; 86(6):1984–1998. 10.1111/cdev.12443.
  50. Archbold KH, Giordani B, Ruzicka DL, et al.: Cognitive executive dysfunction in children with mild sleep-disordered breathing. Biol Res Nurs. 2004; 5(3):168–176.