Регрессивное расстройство при синдроме Дауна: обзор зарубежных исследований

Регрессивное расстройство при синдроме Дауна (Down syndrome regression disorder (DSRD), ранее известное под названием «дезинтегративное расстройство» (Down syndrome disintegrative disorder (DSDD), – это редкое и серьезное нарушение, которое встречается у подростков и молодых людей с синдромом Дауна. Регрессивное расстройство представляет собой заболевание, которое характеризуется потерей в подростковом и взрослом возрасте ранее приобретенных адаптивных, когнитивных и социальных навыков у людей с синдромом Дауна. Потеря навыков часто происходит внезапно и развивается очень быстро, в течение нескольких недель или месяцев. С 2019 года Джонатан Дуглас Санторо, детский невролог, который специализируется на воспалительных и демиелинизирующих заболеваниях головного и спинного мозга, а также периферической нервной системы, автор клинических исследований, посвященных синдрому Дауна и связи между аутоиммунитетом и развитием цереброваскулярных заболеваний, изучает потенциальные варианты лечения этого уникального, наиболее тревожного и редко встречающегося расстройства.

В данном обзоре мы познакомим читателей с работами исследовательских групп под руководством доктора Санторо. Эти работы посвящены особенностям диагностики и лечения регрессивного расстройства при синдроме Дауна, а также новым критериям диагностики, разработанным в 2022 году группой медицинских экспертов, имеющих опыт работы с регрессией у пациентов с синдромом Дауна. Кроме того, мы расскажем о клиническом исследовании новых методов лечения данного расстройства, которое началось 1 декабря 2023 года.

Впервые регрессивное расстройство при синдроме Дауна (РРСД) было рассмотрено в 1946 году в статье, описывающей 26 пациентов с так называемым кататоническим синдромом. Это состояние имеет подострое начало и может включать в себя симптомы эмоциональной лабильности, снижение участия в повседневной жизни, бессонницу, социальную изоляцию, аутистическую регрессию, мутизм и кататонию. За острой фазой следует хроническая, в которой исходное функционирование может не вернуться.

В 2000 году специалисты из Школы медицины и медицинских наук Университета Северной Дакоты (Гранд-Форкс, США) Джейкоб Кербешян и Ларри Бёрд в своем исследовании описали 8-летнюю девочку с синдромом Дауна, у которой наблюдалась аутистическая регрессия (потеря социальных и коммуникативных навыков), утрата когнитивных функций и быстро развивающаяся бессонница. Ученые назвали это состояние аутистической регрессией [10]. В 2015 году доктор Гордон Уорли, педиатр из Дарема, Северная Каролина, сотрудничающий с несколькими больницами в этом районе, в том числе с детской больницей и медицинским центром при Университете Дьюка, вместе со своими коллегами представил отчеты об аналогичных случаях и охарактеризовал РРСД по четырем критериям (табл. 1) [23]. 

Таблица 1. Критерии диагностики регрессивного расстройства (РРСД) при синдроме Дауна

Аутизм? Болезнь Альцгеймера? Регрессивное расстройство – это…

Долгое время регрессивное расстройство при синдроме Дауна считалось психическим заболеванием или ошибочно диагностировалось как болезнь Альцгеймера с ранним началом либо аутизм с поздним началом. Аутизм и болезнь Альцгеймера относительно часто встречаются у людей с синдромом Дауна и могут быть причиной потери навыков, сходной с той, что наблюдается при регрессивном расстройстве, а также причиной аналогичного поведения [4]. Однако есть и важные отличия, которые позволили сделать вывод, что регрессивное расстройство не вызывается ни аутизмом, ни болезнью Альцгеймера. Самое главное, что аутизм и болезнь Альцгеймера имеют характерный возраст начала, который отличается от такового при регрессивном расстройстве. Чтобы определить, влияет ли одно из этих состояний на снижение навыков у человека с синдромом Дауна, необходимо тщательно собрать анамнез и провести диагностику аутизма или болезни Альцгеймера. Это позволит определить возраст начала заболевания, предшествующий уровень функционирования и характер изменений с течением времени [12]. Также необходимо исключить другие сопутствующие состояния или заболевания с помощью медицинского обследования.

Группа специалистов под руководством доктора Г. Уорли описывала молодых людей с регрессивным расстройством как страдающих аутизмом или расстройством аутистического спектра. Однако возраст этих людей был слишком велик, чтобы диагностировать у них детский аутизм, несмотря на то, что детский аутизм у детей с синдромом Дауна начинается позже, чем обычно. Даже поздний аутизм или «детское дезинтегративное расстройство», как его называли Г. Уорли и его коллеги, начинаются раньше, чем регрессивное расстройство: «поздний» аутизм – к 10 годам, а «детское дезинтегративное расстройство» у людей без синдрома Дауна – к 7.

На другом конце возрастного спектра находится болезнь Альцгеймера. По данным разных исследований, средний возраст начала болезни среди людей с синдромом Дауна составляет от 54,2 до 54,7 лет [12, 22]. В исследовании 2013 года отмечается, что симптомы болезни Альцгеймера вряд ли проявятся у людей с синдромом Дауна моложе 35–40 лет [15]. Регрессивное расстройство обычно начинается в подростковом и 20+ возрасте, что гораздо раньше, чем возраст начала болезни Альцгеймера. Кроме того, болезнь Альцгеймера характеризуется прогрессирующим ухудшением когнитивных, адаптивных и двигательных функций. Регрессивный синдром, напротив, часто может оставаться на плато, даже в течение многих лет после быстрого появления симптомов. Кроме того, у людей с синдромом Дауна болезнь Альцгеймера часто сопровождается судорогами [6].

Еще одно подтверждение получено в 2012 году, когда специалисты из детской реабилитационной больницы в Токио пришли к выводу, что регрессивное расстройство имеет особенности и клиническое течение, которые отличаются от тех, что наблюдаются при типичной болезни Альцгеймера у людей с синдромом Дауна [2]. Таким образом, из-за перечисленных выше различий и более раннего возраста, когда у некоторых людей с синдромом Дауна появляются симптомы регрессивного расстройства, специалисты сходятся во мнении, что болезнь Альцгеймера должна быть исключена как причина данного нарушения.

Cимптомы и проблемы диагностики регрессивного расстройства

Регрессивное расстройство при синдроме Дауна – это нейрокогнитивное нарушение, которое может иметь негативные последствия для людей с синдромом Дауна и их семей. Хотя исследователи и врачи сегодня, как правило, соглашаются с тем, что регрессивное расстройство не связано с аутизмом или болезнью Альцгеймера, многое еще остается неизвестным или неясным. Люди с синдромом Дауна обращаются в клиники с симптомами регрессивного расстройства, но отсутствие четких диагностических критериев препятствует раннему распознаванию нарушения. Кроме того, различия в терминологии затрудняют сравнение и анализ обращений пациентов в разных учреждениях. Это не только влияет на варианты диагностики и лечения, но и создает трудности при попытке изучить этиологию такого состояния. На данный момент регрессивное расстройство признано областью, нуждающейся в дополнительных исследованиях [7].

В 2022 году международная группа врачей, имеющих опыт работы с пациентами с синдромом Дауна и регрессивным расстройством, проводила опрос с целью разработки стандартизированного подхода к клинической помощи в этой области. К участию были приглашены 38 специалистов, которые ранее либо публиковали статьи о нейрокогнитивной регрессии при синдроме Дауна, либо участвовали в национальных или международных рабочих группах, посвященных изучению этого состояния. Опрос проводился с помощью метода Дельфи, в общей сложности 27 участников дискуссии (71 %), представлявших 9 медицинских специальностей и 6 разных стран, достигли соглашения о предварительных стандартах в области этого заболевания. Модераторы разработали номенклатуру, методику и критерии диагностики на основе ранее опубликованных данных о регрессивном расстройстве у лиц с синдромом Дауна.

В ходе первого раунда опроса было достигнуто соглашение по номенклатуре этого состояния: 78 % участников согласились использовать термин «регрессивное расстройство при синдроме Дауна» (Down syndrome regression disorder, DSRD). Соглашение о диагностическом обследовании и диагностических критериях не было достигнуто в первом раунде из-за разногласий среди членов комиссии относительно необходимости нейродиагностического тестирования. После учета отзывов экспертов были согласованы диагностические критерии (96 % согласия по нейровизуализации, 100 % согласия по анализу крови, 88 % согласия по люмбальной пункции, 100 % согласия по исследованиям мочи и 96 % – по другим исследованиям), а также диагностические критерии (согласие – 96 %). Более подробные результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2. Консенсусные рекомендации по выявлению регрессии при синдроме Дауна

Таблица 3. Консенсусные рекомендации по диагностике регрессивного расстройства при синдроме Дауна

По мнению доктора Д. Санторо, регрессивное расстройство при синдроме Дауна – это диагноз исключения. Согласно рекомендациям Санторо, врачи в процессе обследования должны не ставить диагноз регрессивного расстройства, а исключить другие объяснения симптомов. Уникальность РРСД заключается в том, что симптомы проявляются с довольно большой скоростью. Люди с синдромом Дауна с этим расстройством быстро переходят от высокой функциональности к внезапной потере способности самостоятельно решать все задачи, с которыми справлялись раньше. Изменения происходят в течение нескольких недель – это не тот медленный спад, который наблюдается при болезни Альцгеймера или расстройстве аутистического спектра. Специалисты надеются, что полученные данные будут использованы в качестве отправной точки для дальнейших исследований в этой области, хотя по мере получения дополнительной информации потребуется их мониторинг и пересмотр.

Симптомы кататонии, сопутствующей регрессивному расстройству при синдроме Дауна

Вопрос диагностической принадлежности кататонических нарушений, а также подходы к их выявлению с момента первого описания кататонии всегда оставались спорными и вызывали бурную полемику. На сегодняшний день вновь имеет место изменение взглядов на классификацию кататонических расстройств: как в международной классификации болезней, так и в DSM-5[2] кататония рассматривается в качестве дополнительного синдрома, встречающегося при различных психических заболеваниях [5]. Недавние исследования показывают, что симптомы большинства людей, страдающих регрессивным расстройством, соответствуют критериям кататонии, которая характеризуется аффективной патологией и изменениями психомоторных функций. У людей с нарушениями нервно-психического развития проявляются особые кататонические симптомы, включающие потерю уже приобретенных навыков, в том числе и коммуникативных. Эти потери напоминают некоторые фенотипические аспекты регрессивного расстройства при синдроме Дауна, но лишь в немногих исследованиях систематически сообщалось о совпадении между РРСД и кататонией. До последнего времени это состояние при синдроме Дауна практически не изучалось.

В 2024 году в Journal of Autism and Developmental Disorders, ежемесячном рецензируемом медицинском журнале, посвященном исследованиям всех аспектов расстройств аутистического спектра и связанных с ними отклонений в развитии, была опубликована работа по анализу симптомов кататонии у людей с регрессивным расстройством при синдроме Дауна. Специалисты из отделения детской и подростковой психиатрии Медицинского центра Университета Вандербильта, США, провели ретроспективный анализ медицинских записей в системе здравоохранения на юге страны, чтобы выявить пациентов с диагнозом синдром Дауна с кататоническими симптомами, которые обратились за клинической помощью в период с 1 января 2018 года по 1 декабря 2023-го [19]. Пациенты включались в исследование, если у них был диагноз РРСД или они соответствовали критериям РРСД и имели специфические кататонические симптомы, возникающие при РРСД. Учитывая задержку, с которой обычно диагностируется расстройство, и мощный ответ на лечение кататонии при РРСД, основной целью авторов исследования было увеличение данных по конкретным фенотипическим чертам у этих людей, что позволило бы улучшить диагностику и раньше начать лечение. Клинический диагноз кататонии требовал наличия как минимум двух кататонических признаков по шкале оценки кататонических расстройств BFCRS (Bush-Francis Catatonia Rating Scale). Подтвержденные данные были получены у 9 пациентов. Средний возраст на момент постановки диагноза РРСД составлял 21,1 года. В выборке из 9 пациентов с РРСД у всех пациентов была диагностирована кататония.

Кататония является тяжелым расстройством, если ее не диагностировать и не лечить. В будущем необходимо продолжить исследования для оценки конкретных симптомов кататонии при РРСД, а также продольный анализ результатов для оценки оптимальных способов лечения. Таким образом, совершенствование подходов к выявлению кататонических расстройств в рамках регрессивного расстройства при синдроме Дауна может существенно повлиять на повышение качества медицинской помощи. Исследование Медицинского центра Университета Вандербильта имеет большое значение для ограничения и уточнения наличия кататонии, сопутствующей регрессивному расстройству при синдроме Дауна, учитывая его растущую распространенность и серьезные последствия для качества жизни.

Терапевтические вмешательства при регрессивном расстройстве при синдроме Дауна

В настоящее время не существует единого метода лечения людей с регрессивным расстройством. Однако, несмотря на отсутствие всеобщего четкого понимания причины регрессии, а возможно, и в связи с этим, медицинские работники часто назначают лечение, направленное на устранение таких симптомов, как психические расстройства, расстройства поведения, внимания, двигательной активности, сна и т. д. с акцентом на те симптомы, которые вызывают наибольшие нарушения и с наибольшей вероятностью поддаются лечению [2, 23]. Таким образом, наиболее часто используемые методы лечения у людей с РРСД включают бензодиазепины, антидепрессанты, нейролептики, иммунотерапию и электросудорожную терапию. Хотя многие из этих методов используются и при других заболеваниях, при РРСД их часто применяют для контроля симптомов.

По данным исследований, симптоматически для устранения многих нервно-психических нарушений, наблюдаемых при регрессивном расстройстве при синдроме Дауна, использовались антипсихотики (рисперидон), СИОЗС (флуоксетин и сертралин) и антихолинергические препараты (донепезил и ривастигмин) [23]. В трех недавних исследованиях у 25 % пациентов наблюдался ответ на СИОЗС: улучшение настроения, двигательных навыков и сна [2]. Специалисты из Университета Тоттори (Йонаго, Япония), Токийского столичного института медицинских наук и Института эпилепсии и неврологических расстройств Сидзуоки сообщили об обследовании 14-летнего мальчика с синдромом Дауна с симптомами регрессивного расстройства, которого лечили донепезилом, что привело к полному выздоровлению. Однако эффективность холинергических препаратов при когнитивных нарушениях у людей с синдромом Дауна является спорной, и эти препараты не одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для детей и подростков [20, 11].

Лечение кататонии как для нормотипичных людей, так и для людей с синдромом Дауна включает бензодиазепины и электросудорожную терапию (ЭСТ). Несмотря на доказанную эффективность бензодиазепинов, некоторые исследователи отмечают низкую частоту их назначения и ограниченное использование, по крайней мере у пациентов с РРСД. Исследования 2015 года под руководством доктора Ниры Газиуддин (кафедра психиатрии Мичиганского университета, Энн-Арбор, США) использовали высокую дозу лоразепама в сочетании с ЭСТ для лечения четырех человек с синдромом Дауна и сообщили, что все пациенты полностью восстановились. Тем не менее использование электросудорожной терапии для пациентов РРСД с кататонией требует дальнейших исследований и тщательного анализа. Недавний метаанализ применения ЭСТ у людей без синдрома Дауна с диагнозом кататония выявил серьезные побочные эффекты в 7 исследованиях, включая спутанность сознания, потерю памяти, головную боль или побочные эффекты, связанные с анестезией, такие как ухудшение памяти и необходимость повторных сеансов ЭСТ для снижения и полного исчезновения симптомов. Таким образом, ЭСТ следует рассматривать как вариант лечения только под контролем специалистов, имеющих опыт ее использования при синдроме Дауна [13, 8]. Для понимания роли ЭСТ у людей с синдромом Дауна и кататонией необходимы дополнительные исследования. Еще в одном недавнем исследовании описывалось назначение высоких доз антипсихотика клозапина после того, как другие варианты лечения были испробованы и не дали результата. Данный препарат показал эффективность лечения кататонии [9].

В 2017 году Джудит Майлз, соавтор вышеупомянутой статьи Ниры Газиуддин, рассказала об успешном лечении пациентов с синдромом Дауна и кататонией с помощью лекарств, без ЭСТ [14]. Она сообщила об использовании антагонистов N-метил-D-аспартатных рецепторов (NMDA) в дополнение к высокой дозе лоразепама, включая декстрометорфан-хинидин (Nuedexta), мемантин (Namenda) и амантадин. Наибольший успех отмечен при использовании декстрометорфан-хинидина.

В настоящее время прилагаются интенсивные усилия по оценке эффективности внутривенного введения иммуноглобулина и ингибитора JAK-киназы тофактиниба, учитывая возможную связь между РРСД и аутоиммунными изменениями.

Лечение часто включает в себя прием лекарств, изменение обстановки дома, в школе или на работе, а также лечение сопутствующих заболеваний. В зависимости от наличия и выраженности симптомов может быть полезна трудовая, физическая, речевая и поведенческая терапия. Выбор приоритетного метода зависит от опыта врача, предпочтений семьи и реакции пациента на лечение. Учитывая совпадение психиатрических и неврологических заболеваний, очень важна работа с мультидисциплинарной командой врачей, которые специализируются на регрессивном расстройстве. Пациентам рекомендуют обратиться за консультацией к экспертам, работающим в многопрофильной команде, в которую входят психиатры и неврологи с опытом лечения людей с синдромом Дауна и регрессивным расстройством [4].

Безопасность и переносимость внутривенной инфузии иммуноглобулина при РРСД

В 2019 году были предложены новые методы лечения, нацеленные на предполагаемую аутоиммунную этиологию РРСД. Специалисты из отделения педиатрии Медицинского центра Университета Дьюка (Дарем, штат Северная Каролина, США) исследовали использование различных схем иммунотерапии у 4 пациентов с РРСД, у которых были положительные результаты скрининга аутоантител в сыворотке [3]. Различные схемы лечения применялись из-за связанных с ними побочных эффектов – во многих случаях требовалось прекращение лечения. Схемы включали внутривенные и/или пероральные стероиды, микофенолата мофетил, внутривенные иммуноглобулины и ритуксимаб. Клиническое улучшение, касающееся галлюцинаций, настроения, аутистических особенностей и бессонницы, было немедленным у 3 из 4 пациентов, тогда как у 1 пациента улучшение наблюдалось примерно через 3 месяца [3]. Примерно у 50 % пациентов наблюдалось улучшение в области сна (бессонницы) и аутистического поведения. Эти результаты могут укрепить гипотезу об иммунологическом компоненте в патофизиологии РРСД у людей с положительными результатами скрининга аутоантител, но в этом исследовании анализировались показатели ограниченной выборки, и необходимы дополнительные исследования с бо́льшим количеством участников [23].

Спустя два года после того, как был опубликован экспертный консенсусный документ по диагностике, в 2024 году в «Американском журнале медицинской генетики» (American Journal of Medical Genetics) вышла еще одна статья Д. Санторо о безопасности и переносимости внутривенной инфузии иммуноглобулина при регрессивном расстройстве при синдроме Дауна [16]. Три крупных исследования подтвердили успешность применения внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) для лечения РРСД. В исследовании Санторо предпринята попытка оценить переносимость и безопасность этого метода лечения у людей с регрессивным расстройством при синдроме Дауна по сравнению с людьми без синдрома Дауна, которые получали аналогичное лечение при различных нейроиммунологических нарушениях. С этой целью был проведен ретроспективный анализ всех записей, документирующих инфузионные реакции людей, которые соответствовали согласованным на международном уровне критериям диагностики РРСД и получали ежемесячные инфузии в период с 2019-го по 2023 год. Реакции оценивались по степени тяжести побочных эффектов и изменениям, внесенным в план инфузионной терапии. Всего было обследовано 127 человек с РРСД и 186 с другими нейроиммунологическими нарушениями.

По общей частоте побочных реакций между обеими группами не было различий, однако в группе РРСД чаще встречались нежелательные реакции, связанные с сердечно-сосудистой системой, хотя ни одно из них не было серьезным, за исключением одного случая гипотонии, который потребовал введения адреналина. Это решило проблему, и при последующих инфузиях она не повторялась. Тенденция к более низким показателям артериального давления у людей с синдромом Дауна, чем у населения в целом, хорошо известна. Возможно, одновременное применение бензодиазепинов способствует развитию гипотензивной реакции.

При появлении побочных эффектов между обеими группами не было различий с точки зрения частоты необходимости фармакологического вмешательства или приостановки терапии. В нормотипичной группе наблюдалась более высокая встречаемость лабораторных отклонений после инфузии внутривенного иммуноглобулина, чем в группе с РРСД. С другой стороны, повышенные показатели печеночных трансаминаз были более частотны в анализах в группе РРСД, значения пришли в норму в течение трех месяцев. Связь между применением ВВИГ и легким повышением показателей печеночных трансаминаз уже отмечалась ранее и, возможно, была вызвана одним из стабилизирующих препаратов, содержащих мальтозу.

С поведенческой точки зрения можно констатировать, что люди с РРСД хорошо переносили инфузионную терапию. Лишь 0,6 % продемонстрировали некоторые трудности, что является незначительным показателем по сравнению с другой группой.

Проанализировав данные, полученные в большой выборке людей с синдромом Дауна, авторы исследования пришли к заключению, что различий по безопасности и переносимости ВВИГ по сравнению с другой группой людей, также получавших ВВИГ в связи с нейроиммунологическими нарушениями, не наблюдалось.

Таким образом, эффективность ежемесячного применения внутривенных иммуноглобулинов как возможной терапии при РРСД получила еще одно подтверждение. При этом авторы исследования отметили, что, хотя проявления побочных эффектов в целом были не более выражены, чем у детей в общей популяции с другими нейроиммунологическими нарушениями, они должны учитываться в зависимости от тяжести состояния.

Разработка нового протокола лечения

В настоящее время Детская больница Лос-Анджелеса в сотрудничестве с Университетом Колорадо начала двойное слепое исследование по поиску новых методов лечения регрессивного расстройства при синдроме Дауна. Рандомизированное контролируемое исследование ставит своей целью проверить безопасность и эффективность трех различных методов лечения, а также изучить роль иммунной системы в этом заболевании. Исследование проводится междисциплинарной командой: доктором Джонатаном Санторо, который обладает опытом в области педиатрической нейроиммунологии и лечения пациентов с РРСД в США; Хоакином Эспинозой, доктором философии, биологом, исполнительным директором Института исследования синдрома Дауна Линды Крник и профессором Медицинской школы Университета Колорадо; Элизой Саннар, доктором медицинских наук, психиатром Детской больницы Колорадо.

С 2019 года доктор Санторо разрабатывает протокол экспериментального лечения, включающий в себя высокие дозы стероидов и иммунотерапию препаратом под названием «внутривенный иммуноглобулин» (ВВИГ). Его первым пациентом был молодой человек, который не разговаривал и не двигался в течение двух лет. Через три недели после первой инъекции внутривенного иммуноглобулина он начал говорить и активно передвигаться. Команда Детской больницы Лос-Анджелеса уже вылечила более 200 пациентов, что является самым лучшим результатом в США. Исследование группы показало, что примерно 20 % пациентов с РРСД имеют маркеры воспаления в спинномозговой жидкости, при этом 85 % этих пациентов реагируют на ВВИГ. Даже те, у кого нет классических маркеров воспаления, отвечают на лечение в 70–75 % случаев.

Данное исследование призвано углубить понимание этиологии РРСД и оценить безопасность и эффективность трех различных терапевтических подходов к лечению этого расстройства: прием бензодиазепина (лоразепама – успокаивающего средства, которое лечит кататонию и другие симптомы); введение внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ); применение тофацитиниба, ингибитора JAK[3]. В новом исследовании примут участие в общей сложности 66 пациентов из двух медицинских центров, причем все они будут рандомизированы для получения одного из трех вариантов лечения на протяжении 12-недельного периода исследования:

• первая группа участников будет получать лоразепам в виде таблеток для перорального приема 3 раза в день в течение 12 недель, а также титруемые дозы в течение дополнительных 4 недель;

• вторая группа участников будет получать 4 дозы внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) в течение 12 недель;

• экспериментальная группа, которой будет назначаться тофацитиниб перорально по 5 мг 2 раза в день в течение 12-недельного периода исследования.

Тофацитиниб был выбран потому, что ранее он успешно использовался для лечения людей с синдромом Дауна и другими аутоиммунными заболеваниями. Исследователи уже начали изучать влияние лекарств, известных как ингибиторы янус-киназы, или JAK-ингибиторы, на повышение уровня реактивных белков у людей с синдромом Дауна. В последнее время в нескольких клинических испытаниях ингибиторы JAK тестировались при заболеваниях кожи аутоиммунного характера, и были получены обнадеживающие результаты [1]. Известно, что путь JAK, на который воздействует препарат, при синдроме Дауна нарушается. По словам доктора Санторо, авторы исследования надеются, что этот метод может показать наилучшие результаты в лечении РРСД.

Исследование ставит перед собой следующие цели:

• определить относительный профиль безопасности лоразепама, ВВИГ и тофацитиниба при РРСД;

• сравнить эффективность лоразепама, ВВИГ и тофацитиниба при РРСД;

• изучить потенциальные механизмы, лежащие в основе РРСД, и реакцию пациентов с этим заболеванием на терапию.

Исследование началось 29 июня 2023 года и продлится до 1 декабря 2026-го.

Направления будущих исследований

Регрессивное расстройство при синдроме Дауна представляет собой недавно переосмысленную совокупность симптомов, включающую эмоциональную лабильность, социально-коммуникативную регрессию, снижение повседневной активности, психомоторные расстройства и бессонницу, которые могут необратимо изменить адаптивные и социальные функции людей с синдромом Дауна. При диагностике крайне важно понимать, что РРСД возникает позже, чем аутизм, но раньше, чем болезнь Альцгеймера. Необходимы срочные дополнительные исследования с особым акцентом на выявление патофизиологии синдрома и взаимодействия между регрессивным расстройством и другими хроническими сопутствующими заболеваниями, наблюдаемыми у пациентов с синдромом Дауна. Существует также потребность в проспективных исследованиях для определения эффективных методов лечения каждого из симптомов РРСД. Несколько видов лечения показали хорошие результаты, но следует разработать стандартизированные рекомендации по терапии РРСД. Необходимы исследования для выяснения роли иммунной дисрегуляции при РРСД и эффективности иммунотерапии на более крупных выборках. Кроме того, в будущих работах требуется проанализировать и правильно отграничить симптомы регрессивного расстройства от хронических сопутствующих заболеваний, связанных с синдромом Дауна. Наконец, нужны проспективные исследования, чтобы понять долгосрочный прогноз и эффективность лечения этой уникальной и разрушительной патологии.

Литература

1. Сереброва Я. М. Возможности и перспективные направления терапии очаговой (гнездной) алопеции у людей с синдромом Дауна // Синдром Дауна. XXI век. 2022. № 1 (28). URL: https://downsideup.org/elektronnaya-biblioteka/vozmozhnosti-i-perspektivnye-napravleniya-terapii/

2. Acute neuropsychiatric disorders in adolescents and young adults with Down syndrome: Japanese case reports / K. Akahoshi, H. Matsuda, M. Funahashi et al. // Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2012. № 8. P. 339–345.

3. Immunotherapy in selected patients with Down syndrome disintegrative disorder / K. M. Cardinale, A. Bocharnikov, S. J. Hart et al. // Dev. Med. Child. Neurol. 2019. Vol. 61, № 7. P. 847–851.

4. McGuire D., Chicoine B. Mental wellness in adults with Down syndrome: a guide to emotional and behavioral strengths and challenges. Woodbine House, 2021. 466 р.

5. Дунаевский В. В., Кузнецов А. В. Кататония – эволюция взглядов и современные представления (обзор литературы) // Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В. М. Бехтерева. 2019. № 4–2. P. 29–40. https://doi.org/10.31363/2313-7053-2019-4-2-29-409-4-2-29-40

6. Alzheimer’s disease in Down syndrome / E. Head, D. Powell, B. T. Gold et al. // Eur. J. Neurodegener. Dis. 2012. Vol. 1, № 3. P. 353–364.

7. Opportunities, barriers, and recommendations in Down syndrome research / J. A. Hendrix, A. Amon, L. Abbeduto et al. // Transl. Sci. Rare Dis. 2021. Vol. 5, № 3–4. P. 99–129. doi: 10.3233/trd-200090

8. Ingram A., Saling M. M., Schweitzer I. Cognitive side effects of brief pulse electroconvulsive therapy: a review. J ECT. 2008. Vol. 24, № 1. P. 3–9.

9. Rapid clinical deterioration in an individual with Down syndrome / J. Jacobs, A. Schwartz, C. J. McDougle et al. // Am. J. Med. Genet. A. 2016. Vol. 170, № 7. P. 1899–1902.

10. Kerbeshian J., Burd L. Comorbid Down’s syndrome, Tourette syndrome and intellectual disability: registry prevalence and developmental course // J. Intellect. Disabil. Res. 2000. Vol. 44. P. 60–67.

11. Donepezil significantly improves abilities in daily lives of female Down syndrome patients with severe cognitive impairment: a 24-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial / T. Kondoh, A. Kanno, H. Itoh et al. // Int. J. Psychiatry Med. 2011. Vl. 41, № 1. P. 71–89.

12. Lai F., Williams R. S. A prospective study of Alzheimer disease in Down syndrome // Arch. Neurol. 1989. Vol. 46, № 8. P. 849–853.

13. Is electroconvulsive therapy an evidence-based treatment for catatonia? A systematic review and meta-analysis / A. Leroy, F. Naudet, G. Vaiva et al. // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2018. Vol. 268, № 7. P. 675–687.

14. Miles J. Catatonia as a cause of regression in Down syndrome [conference presentation]. Sacramento : Down Syndrome Medical Interest Group-USA, 2017.

15. The national task group on intellectual disabilities and dementia practices consensus recommendations for the evaluation and management of dementia in adults with intellectual disabilities / J. A. Moran, M. S. Rafii, S. M. Keller et al. // Mayo Clin. Proc. 2013. Vol. 88, № 8. P. 831–840.

16. Safety and tolerability of intravenous immunoglobulin infusion in Down syndrome regression disorder / J. D. Santoro, J. Saba, M. Kh. Mellad et al. // Am. J. Med. Genet., Part A. 2024. Vol. 11, № 1. doi: 10:1002(ajmg.a.63524

17. Assessment and diagnosis of Down syndrome regression disorder: international expert consensus / J. D. Santoro, L. Patel, R. Kammeyer et al. // Front Neurol. 2022. Vol. 13. P. 940175. doi: 10.3389/fneur.2022.940175

18. Evidence of neuroinflammation and immunotherapy responsiveness in individuals with down syndrome regression disorder (eCollection) / J. D. Santoro, R. Partridge, R. Tanna et al. // J. Neurodev. Disord. 2022. Vol. 14, № 1. P. 35. doi: 10.1186/s11689-022-09446-w

19. Symptoms of catatonia observed in Down syndrome regressive disorder: a retrospective analysis (online ahead of print) / J. R. Smith, I. Baldwin, S. Lim et al. // J. Autism Dev. Disord. 2024. doi:10.1007/s10803-024-06249-x

20. Safety and efficacy of rivastigmine in children with Down syndrome: a double-blind placebo controlled trial / G. A. Spiridigliozzi, S. J. Hart, J. H. Heller et al. // Am. J. Med. Genet. A. 2016. Vol. 170, № 6. P. 1545–1555.

21. Effects of donepezil and serotonin reuptake inhibitor on acute regression during adolescence in Down syndrome / A. Tamasaki, Y. Saito, R. Ueda et al. // Brain Dev. 2016. Vol. 38, № 1. P. 113–117.

22. Dementia in people with Down’s syndrome / J. Tyrrell, M. Cosgrave, M. McCarron et al. // Int. J. Geriatr. Psychiatry. 2001. Vol. 16, № 12. P. 1168–1174.

23. Down syndrome disintegrative disorder: new-onset autistic regression, dementia, and insomnia in older children and adolescents with Down syndrome / G. Worley, B. G. Crissman, E. Cadogan et al. // J. Child. Neurol. 2015. Vol. 30, № 9. P. 1147–1152.

[1] 1) Тесты на бактериальные/протозойные инфекции: Borrelia burgdorferi, ВИЧ, Listeria monocytogenes, Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum; 2) тесты на вирусные инфекции: аденовирус, энтеровирус, вирус Эпштейна – Барр, вирус простого герпеса 1 и 2, вирус герпеса человека 6 и 7, вирус гриппа A и B, вирус Джона Каннингема, корь, бешенство, ветряная оспа, вирус лихорадки Западного Нила и другие вирусные тесты, в зависимости от региона.

[2] DSM-5 – использующаяся в США с 2013 года нозологическая система, «номенклатура» психических расстройств. Разрабатывается и публикуется Американской психиатрической ассоциацией. DSM-5 было опубликован 18 мая 2013 года, заменив DSM-IV-TR 2000 года.

[3] Тофацитиниб – первый пероральный обратимый ингибитор JAK, разрешенный к применению для лечения ревматоидного артрита (FDA – ноябрь 2012 года; Россия – март 2013 года).