Патогенетические механизмы развития болезни Альцгеймера при синдроме Дауна

Болезнь Альцгеймера – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, которое считается одной из главных социальных, медицинских и экономических проблем XXI века. На сегодняшний день это заболевание поражает более 40 миллионов человек во всем мире и является наиболее распространенной причиной деменции. Болезнь Альцгеймера признана заболеванием с серьезными последствиями для здравоохранения, экономики и общества. Как показывают исследования, люди с синдромом Дауна имеют повышенный риск развития болезни Альцгеймера из-за генетической предрасположенности, обусловленной трисомией 21. Эта предрасположенность включает трипликацию гена белка-предшественника амилоида (APP), а также других генов на 21-й хромосоме, которые вносят свой вклад непосредственно или через взаимодействие с генами на других хромосомах. В данном обзоре мы приведем последние данные о связях между синдромом Дауна и болезнью Альцгеймера и опишем механизмы, касающиеся когнитивных нарушений при синдроме Дауна и болезни Альцгеймера. Эти нарушения связаны с деменцией и могут пролить свет на поиск новых терапевтических подходов к лечению болезни Альцгеймера.

Первое предположение о связи между синдромом Дауна и болезнью Альцгеймера было сделано еще в 1876 году Джоном Фрейзером и Артуром Митчеллом, за десятилетия до того, как Алоис Альцгеймер описал клинический случай развития деменции у достаточно молодой пациентки – 51-летней Августы Детер [7]. Доказательства взаимозависимости между синдромом Дауна и болезнью Альцгеймера стали более убедительными, когда Джордж Джервис в 1948 году описал наличие сенильных бляшек у трех молодых людей с синдромом Дауна. В 1987 году был описан ген, связанный с развитием наследственной и редкой семейной формы болезни Альцгеймера, который локализуется на 21-й хромосоме. Характеристика ДНК, кодирующей амилоид, была получена в 1987 году. В 2000 году было осуществлено полное секвенирование, что ускорило исследования по синдрому Дауна. Последние достижения в медицине и понимание факторов, связанных с этим синдромом, позволили значительно улучшить качество жизни людей с синдромом Дауна и увеличить ее продолжительность с 12 лет в 1949 году до более чем 60 лет сегодня [9]. Однако, поскольку увеличение длительности жизни является наиболее мощным фактором риска развития болезни Альцгеймера, наблюдается рост распространенности болезни Альцгеймера при синдроме Дауна.

Изучение болезни Альцгеймера у людей с синдромом Дауна имеет особое преимущество в том, что характерная картина заболевания возникает еще в раннем возрасте, и это позволяет исследовать раннее начало дисфункции. В головном мозге людей с синдромом Дауна наблюдаются те же нейродегенеративные клубки и бляшки, что и при болезни Альцгеймера, и зачастую это проявляется в нейродегенеративных расстройствах в возрасте 40 или 50 лет. По данным Национального института старения (National Institute on Aging), клубки тау-белка и Аβ-бляшки появляются у большинства людей с синдромом Дауна к 40 годам, причем по меньшей мере у 50 % из этой популяции с возрастом развивается болезнь Альцгеймера [5]. При синдроме Дауна количество копий гена APP увеличено вместе с дополнительной 21-й хромосомой. Синтез белка-предшественника бета-амилоида при этом повышен, и амилоидные бляшки образуются легче. Один из продуктов этого гена, A-бета-42-пептид, важен для патогенеза болезни Альцгеймера, и на него смотрят как на потенциальную мишень для терапии, хотя клинические испытания на данный момент проходят с переменным успехом.

Прионные белки – общий фактор при болезни Альцгеймера и синдроме Дауна

Команда нейробиологов из Университета Калифорнии в Сан-Франциско во главе со Стэнли Прузинером (Stanley Prusiner), который в 1997 году был удостоен Нобелевской премии за открытие прионов, решила сравнить активность тау-белков и А-бета-42-пептида при синдроме Дауна и при болезни Альцгеймера. Данное исследование, опубликованное в научном журнале Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), показывает, как изучение синдрома Дауна помогает лучше понять механизмы болезни Альцгеймера [5]. Ученые предположили, что в основе нейрокогнитивных нарушений в обоих случаях лежит общий механизм – формирование амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков. Таким образом, оба состояния на уровне отдельных звеньев патогенеза должны вести себя как прионные инфекции. Прионы представляют собой белки с аномальной структурой, которые деформируются и распространяются по тканям подобно инфекции, заставляя нормальные белки принимать ту же самую неправильную форму. С болезнью Альцгеймера связаны два аномальных белка – бета-амилоид Aβ42 и тау-белок. Aβ42 способен образовывать амилоидные бляшки, которые считаются инициирующим механизмом нейродегенеративного процесса. Избыточно фосфорилированный тау-белок (p-tau) приводит к образованию нейрофибриллярных клубков, считающихся признаком болезни Альцгеймера. Показав ранее, что эти нейродегенеративные особенности провоцируются прионами при болезни Альцгеймера, исследователи решили выяснить, присутствуют ли такие же аберрантные белки в мозге людей с синдромом Дауна.

Хотя ранее исследования этих бляшек и клубков в головном мозге людей с болезнью Альцгеймера проводились, было довольно сложно определить, какие изменения в мозге вызваны старостью, а какие – активностью прионов. Ученые наблюдают ту же патологию бляшек и клубков в гораздо более молодом возрасте у людей с синдромом Дауна. Изучение их головного мозга позволяет получить лучшую картину раннего процесса формирования заболевания, до того как в головном мозге произойдут изменения, обусловленные старением. Специалисты изучили образцы мозга 28 умерших пациентов с синдромом Дауна (средний возраст – 51 год), 26 человек с семейной болезнью Альцгеймера с ранним началом (EOAD[1], средний возраст – 58 лет) и 17 пациентов с болезнью Альцгеймера с поздним началом (LOAD[2], средний возраст – 70 лет). Кроме них были изучены две контрольные группы с образцами мозга нейротипичных людей со средним возрастом 48 и 67 лет соответственно. Чтобы измерить инфекционность патогенных бета-амилоидов и тау-белков, исследователи использовали культуру эмбриональных клеток человеческой почки, которые производили нормальные амилоиды и тау-белки, соединенные с желтым флуоресцентным белком. Если в результате «инфицирования» образовывались белковые агрегаты, то возникала флуоресценция. По ее интенсивности ученые могли оценить количество агрегатов, а значит, и количество прионов в образце нервной ткани. Почти все образцы, полученные от людей с синдромом Дауна, содержали А-бета-42-пептид, даже образцы, взятые от молодых пациентов с минимальными гистологическими изменениями. Таким образом, результаты подтверждают не только то, что прионы участвуют в нейродегенерации, наблюдаемой при синдроме Дауна, но и то, что Aβ стимулируют образование тау-клубков, а также амилоидных бляшек, — взаимосвязь, которая давно предполагалась, но не была доказана. Это также указывает на то, что патологический прионный механизм у людей с синдромом Дауна активируется задолго до того, как начинают возникать характерные бляшки и клубки, при этом бета-амилоиды могут управлять прионным процессом с участием тау-белков.

При обоих вариантах болезни Альцгеймера – семейной болезни Альцгеймера с ранним началом (EOAD) и спорадической болезни Альцгеймера с поздним началом (LOAD) – уровень «неправильно собранного» тау-белка тоже коррелировал с уровнем бета-амилоида, но были и различия. В образцах от людей с синдромом Дауна активность обоих белков росла с возрастом. При болезни Альцгеймера, наоборот, наивысшая активность была отмечена среди пациентов с ранним началом болезни.

Авторы исследования подтвердили, что когнитивные нарушения при синдроме Дауна и болезни Альцгеймера имеют общие звенья нейропатогенеза. И хотя о высоком уровне бета-амилоида при синдроме Дауна было известно и раньше, группа доктора Прузинера впервые показала, что в обоих случаях молекулы ведут себя одинаково – как при прионных инфекциях. По мнению исследователей, еще предстоит выяснить, окажется ли ткань мозга пациентов с синдромом Дауна идеальной моделью для разработки методов лечения болезни Альцгеймера. Несмотря на то, что у этих двух заболеваний много общего в их прионной патобиологии, существуют и некоторые различия. Тем не менее, по словам исследователей, изучение бляшек и клубков при синдроме Дауна является многообещающим путем к выявлению специфических прионов, которые возникают на самых ранних стадиях заболевания. Это понимание могло бы открыть новые перспективы не только в лечении, но и даже в предотвращении болезни Альцгеймера. В 2022 году начались испытания вакцины против токсичных форм бета-амилоида при синдроме Дауна. Их результаты появятся не раньше 2026 года[3].

Американские ученые проанализировали данные, показывающие, что несколько генов на хромосоме 21 связаны с метаболической дисфункцией при синдроме Дауна [18]. Пути, которые нарушаются в результате метаболической дисфункции при синдроме Дауна, включают иммунную систему, что приводит к хроническому воспалению; цереброваскулярную систему, что приводит к нарушению гематоэнцефалического барьера (ГЭБ); клеточный энергетический метаболизм, который способствует развитию окислительного стресса. В совокупности все эти нарушения могут привести к неустойчивому биологическому состоянию, которое в присутствии накопленного амилоида запускает патофизиологический каскад, в течение десятилетий ведущий к формированию болезни Альцгеймера и развитию деменции у людей с синдромом Дауна.

Иммунная система

Уже на этапе эмбрионального развития при синдроме Дауна наблюдается нарушение регуляции иммунной системы, проявляется подверженность развитию аутоиммунных и гематологических заболеваний [2]. Следует отметить высокий риск инфекционных заболеваний, особенно дыхательных путей [4, 6]. С одной стороны, статистические данные говорят о том, что люди с синдромом Дауна реже страдают от вирусных инфекций. С другой, согласно данным исследований, среди тех из них, кто все-таки заразился вирусом гриппа А, респираторно-синцитиальным вирусом, коронавирусом SARS-CoV-2, задокументированы повышенные показатели госпитализации.

Точные механизмы, вызывающие нарушение иммунной регуляции при трисомии 21, еще предстоит выяснить. Однако несколько генов, расположенных в данной хромосоме, играют определенную роль в контроле иммунного ответа, и их сверхэкспрессия может способствовать формированию общего иммунного фенотипа синдрома Дауна. Из важных иммунных регуляторов, локализованных на 21-й хромосоме, присутствует четыре из шести рецепторов интерферона: два IFN типа I (рецепторы IFNAR1 и IFNAR2), IFN типа II (рецепторы IFNGR2 и IL10RB), которые служат в качестве субъединицы рецептора лигандов IFN типа III и цитокинов IL-10, IL-22 и IL-26. Всё вышеуказанное позволяет предполагать нарушение экспрессии и функции специализированных иммунных клеток, а также посредников при синдроме Дауна, что наблюдается и при старении в общей популяции [26].

Различия в иммунных параметрах людей с синдромом Дауна могут влиять как на врожденный, так и на приобретенный иммунитет[4]. Известно, что при синдроме Дауна тимус имеет меньшие размеры, гипоцеллюлярен и имеет сниженное количество зрелых тимоцитов, а на периферии – сниженное количество лимфоцитов и регуляторных Т-клеток (Tregs), что может увеличивать склонность к аутоиммунным заболеваниям. В исследованиях по синдрому Дауна были рассмотрены снижение количества циркулирующих CD4+ Т-клеток, изменение соотношения CD4+/CD8+ и нарушения в других субпопуляциях Т-клеток. Совсем недавно у людей с синдромом Дауна описана повышенная экспрессия маркеров активации и старения CD8+ Т-клеток, а также повышенная дифференцировка CD4+ клеток и гиперпродукция цитокинов, связанная с аутоиммунными заболеваниями. После презентации антигена В-лимфоциты пролиферируют, дифференцируются и вырабатывают защитные антитела, сохраняя при этом память для быстрой реакции при следующей встрече с теми же антигенами. У людей с синдромом Дауна наблюдается повышенный уровень дифференцированных колоний В-клеток в связи с воспалением и аутоиммунитетом [18]. В целом общее нарушение иммунной регуляции, уменьшение В-клеток памяти и изменения в иммуноглобулинах могут непосредственно влиять на иммунный ответ людей с синдромом Дауна на вакцинацию и приводить к более тяжелым исходам в случае вирусных инфекций, включая вызванные SARS-CoV2 (COVID-19).

В 2022 году ученые из Школы медицины Икана Медицинского центра Маунт-Синай установили, что люди с синдромом Дауна реже заражаются вирусами, но при этом тяжелее переносят инфекции из-за повышенной активности генов IFNAR1 и IFNAR2, отвечающих за производство противовирусных белков-интерферонов [15]. Авторы исследования сделали это открытие в ходе изучения активности генов в клетках соединительной ткани и иммунных тельцах пациентов с синдромом Дауна и сравнили картины экспрессии генов в культурах фибробластов, полученных от людей с синдромом Дауна и без него. Дополнительные копии генов субъединиц рецептора на третьей копии хромосомы 21 вызывали в фибробластах повышенную экспрессию генов IFNAR1 и IFNAR2 и гиперчувствительность к IFN-I. Чтобы подтвердить, что причина именно в генах рецептора, нейробиологи трансдуцировали фибробласты с нормальным хромосомным набором генной конструкцией, которая позволяла вызывать повышенную экспрессию IFNAR2. Этого оказалось достаточно для повышенной чувствительности к IFN-I, но затем гиперактивный сигнальный каскад IFN-I запускает отрицательную обратную связь через белок USP18 – мощный негативный регулятор рецептор IFNAR. Этот сложный процесс зависит и от уровня экспрессии рецепторов, и от первоначальной дозы интерферона, но в итоге он подавляет дальнейшие ответы на IFN-I и, следовательно, противовирусные реакции [15]. Исследователи проверили полученные данные на лимфоцитах крови, взятой у лиц с синдромом Дауна и людей без него: лимфоциты людей с синдромом Дауна демонстрировали постоянный «фоновый» ответ на IFN-I, и, вероятно, поэтому гиперреакции на него наблюдать не удалось: в лимфоцитах уже происходило подавление каскада. Полученные результаты объясняют, почему при синдроме Дауна чрезмерно сильную реакцию на IFN-I сменяет ее угнетение и люди с этим синдромом болеют вирусными инфекциями редко, но тяжело. Предстоит еще много исследований, чтобы полностью понять сложность иммунной системы у людей с синдромом Дауна, но частично объяснить их восприимчивость к тяжелым вирусным заболеваниям ученым уже удалось.

В недавних исследованиях были описаны нарушения гомеостаза железа, связанные с увеличением экспрессии цитокинов и гормона гепцидина у людей с синдромом Дауна и болезнью Альцгеймера, что указывает на общие механизмы увеличения восприимчивости к инфекциям и нейродегенерации [25]. Недавние исследования показывают, что у людей с синдромом Дауна наблюдается снижение числа гранулоцитов, миелоидных дендритных клеток и увеличение воспалительных моноцитов [26]. Исследования естественных Т-киллеров (NK-клетки) противоречивы, но чаще демонстрируют их увеличение у детей и подростков с синдромом Дауна, а также гиперреактивность к интерферону-α (IFN-α) у взрослых и неэффективное присутствие клеток NK. Изменения в системе врожденного иммунитета согласуются с общим нарушением в работе иммунной системы при синдроме Дауна.

Цереброваскулярная патология при синдроме Дауна

Люди с синдромом Дауна имеют низкую распространенность системных сосудистых факторов риска (например, гипертензии) и низкий риск внутримозгового кровоизлияния, несмотря на высокую распространенность среди них ожирения и апноэ во сне, которые могут вызывать сосудистые заболевания.

Церебральная амилоидная ангиопатия (ЦАА) – прогрессирующее отложение Aβ в стенках лептоменингеальных и кортикальных сосудов, которое вносит важный вклад в развитие болезни Альцгеймера и встречается почти в 50 % случаев спорадической формы данного заболевания. У людей с синдромом Дауна, особенно в возрасте старше 55 лет, наблюдаются значительные патологические изменения, характерные для ЦАА [16]. В этой популяции увеличение возраста тесно связано с увеличением интенсивности ЦАА, а ее возможные последствия включают сосудистую дисфункцию и изменения гематоэнцефалического барьера, что может способствовать более раннему началу деменции.

Цереброваскулярная патология в головном мозге людей с синдромом Дауна также может спровоцировать нейровоспаление. В исследовании Донны Уилкок 2015 года наблюдалось значительное повышение провоспалительных факторов CHI3L3, IL-1RA, CD86 и TGF-β [28], что может способствовать более раннему возникновению деменции у пациентов с синдромом Дауна. Подобные направления исследований могут быть очень продуктивными для лучшего понимания патобиологии, связанной с сочетанием синдрома Дауна и болезни Альцгеймера не только при амилоидозе, но и в других случаях.

Исследование группы ученых из США, Швеции и Великобритании 2020 года включало 138 человек с синдромом Дауна (возраст 50 ± 7 лет), которым были сделаны МРТ, полное неврологическое обследование и клинический анализ признаков болезни Альцгеймера [18, 28]. У немногих из них была легкая гипертония и сахарный диабет 2-го типа, при этом все признаки цереброваскулярной болезни были существенно выражены. Увеличение этих признаков сопровождалось неуклонным ростом диагностических категорий болезни Альцгеймера: когнитивно стабильная / легкие когнитивные нарушения / возможная деменция / подтвержденная деменция. С другой стороны, не было выраженной связи между цереброваскулярными маркерами и степенью амилоидоза. Отмечая клиническое прогрессирование болезни Альцгеймера, авторы исследования пришли к выводу, что цереброваскулярные заболевания могут быть фундаментальной особенностью болезни Альцгеймера у людей с синдромом Дауна. Ученые считают, что цереброваскулярная патология может стать характерным признаком болезни Альцгеймера при синдроме Дауна, а не просто коморбидным заболеванием. Несомненно, что выраженное и раннее наличие данной цереброваскулярной патологии в эволюции болезни Альцгеймера при синдроме Дауна добавляет в патогенез заболевания еще один осложняющий фактор, который необходимо учитывать при диагностике и поиске способов лечения. Не пренебрегая амилоидной гипотезой, необходимо принимать во внимание и другие факторы, которые способствуют развитию болезни Альцгеймера при синдроме Дауна.

Диабет 3-го типа и липидный обмен при сочетании синдрома Дауна и болезни Альцгеймера

Точная связь между болезнью Альцгеймера и сахарным диабетом 2-го типа всё еще не установлена, однако известно, что при длительном повышении уровня глюкозы в крови риск развития данного нейродегенеративного заболевания увеличивается. Некоторые ученые предполагают, что нарушение регуляции инсулина в мозге вызывает деменцию, и используют «диабет 3-го типа» в качестве термина для описания болезни Альцгеймера. Недавние исследования демонстрируют взаимосвязь между нарушением обмена глюкозы в центральной нервной системе и развитием болезни Альцгеймера на основании того факта, что токсичность белков-предшественников амилоида ассоциирована с нарушением передачи сигналов от инсулина периферическим тканям, то есть с развитием инсулинорезистентности. Указанные изменения служат причиной нарушения многих биохимических процессов в нервных клетках и прогрессирования болезни Альцгеймера. Наряду с нарушением регуляции метаболизма глюкозы, недавние исследования также демонстрируют аномальную сигнализацию инсулинового рецептора при развитии болезни Альцгеймера у людей с синдромом Дауна. Это сопровождается непропорционально высокой частотой раннего развития диабета 1-го типа у людей с синдромом Дауна. Диабет 2-го типа встречается у людей с синдромом Дауна реже, чем в общей популяции, несмотря на то что малоподвижный образ жизни является фактором риска диабета при старении.

Один из ранних признаков диабета – инсулинорезистентность, которая была широко изучена. Недавние исследования показали, что инсулинорезистентность в мозге нейротипичных людей, имеющих диабет, связана с невропатологией болезни Альцгеймера и когнитивными функциями [1]. Учитывая, что диабет может вызывать сосудистые осложнения во многих органах, неудивительно, что церебральные инфаркты демонстрируют связь с диабетом и инсулинорезистентностью и что инсулинорезистентность на периферии связана с цереброваскулярными заболеваниями [18]. При синдроме Дауна инсулинорезистентность мозга развивается рано в связи с дефектами митохондрий и потерей синаптических белков, что может способствовать развитию болезни Альцгеймера, хотя для подтверждения этой связи требуется больше данных [3].

Самое удивительное, что дисметаболические факторы риска, включая повышенный уровень триглицеридов, общего холестерина и центральной жировой ткани, чаще встречаются у людей с синдромом Дауна, несмотря на более низкие показатели сердечно-сосудистой патологии и гипертонии. Этот разрыв между метаболическими и сосудистыми особенностями при синдроме Дауна контрастирует с типичным совпадением дисметаболических и сосудистых факторов риска, наблюдаемым в общей популяции, где эти факторы могут способствовать снижению когнитивных способностей при отсутствии невропатологии болезни Альцгеймера [18].

Церебральный метаболизм глюкозы

Знание о процессах метаболизма глюкозы в головном мозге может помочь получить представление о метаболической патологии мозга у людей с синдромом Дауна, связанной с болезнью Альцгеймера. Многочисленные исследования выявили более высокий уровень метаболизма глюкозы, измеренный с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с 18F-фтордезоксиглюкозой (18F-ФДГ) у молодых людей с синдромом Дауна, не страдающих деменцией, по сравнению с нейротипичными людьми того же возраста. Большинство этих исследований показывает повышенный метаболизм глюкозы в префронтальной, сенсомоторной и нижней височной/энторинальной коре, а также в таламусе. Кроме того, исследования показали, что повышенный метаболизм глюкозы связан с уменьшением объема серого вещества в височной коре (парагиппокамп/гиппокамп). Это позволяет предположить, что гиперметаболизм у людей с синдромом Дауна, не страдающих деменцией, может быть компенсаторной реакцией на потерю нейронов [18]. Однако исследования 18F-ФДГ постоянно указывают, что по мере снижения когнитивных способностей и наступления деменции снижается метаболизм глюкозы, особенно в задних отделах мозга, включая заднюю поясную кору, гиппокамп, теменную и височную кору.

В настоящее время многие исследования показали, что существует связь между областями мозга, где метаболизм глюкозы снижается с возрастом, и проявлением болезни Альцгеймера. В частности, снижение метаболизма глюкозы у пожилых людей с болезнью Альцгеймера и деменцией связано с уменьшением объема коры головного мозга [19], увеличением связывания амилоида [12] и увеличением связывания тау-белка [24]. Недавние исследования также предполагают, что наличие аллеля APOE4, одного из основных факторов риска болезни Альцгеймера, смещает гипометаболизм глюкозы на более молодой возраст [10]. В дальнейших исследованиях необходимо будет выяснить, наблюдаются ли подобные нейрометаболические диссоциации между областями при раннем начале болезни Альцгеймера у людей с синдромом Дауна, особенно в отношении сложных паттернов динамических изменений и гомеостаза, а не дисметаболизма, связанного с атрофией коры головного мозга.

Выводы

Несмотря на убедительные доказательства того, что сверхэкспрессия гена APP у пожилых людей с синдромом Дауна приводит к развитию болезни Альцгеймера, ученые отмечают, что важно также рассмотреть другие механизмы и гены. Примерно из 284 белок-кодирующих генов и псевдогенов на хромосоме 21 несколько прямо или косвенно вовлечены в метаболические процессы. В пределах критической области DSCR они включают ген синтетазы гидрокарбоксилазы (HLCS) и ген цистатионин-бета-синтазы (CBS). Другие гены на хромосоме 21 за пределами региона DSCR кодируют компоненты метаболизма глюкозы PFKL, фосфофруктокиназу печеночного типа; FAM3B, сигнальную молекулу B, регулирующую метаболизм FAM3 и липидного обмена (LIPI, липаза 1; AGPAT3, 1-ацилглицерол-3-фосфат О-ацетилтрансфераза 3), а также гены окислительно-восстановительных процессов – SOD1, GPX1P2. Гиперпродукция фосфофруктокиназы может также объяснить более высокую скорость метаболизма глюкозы в мозге, наблюдаемую у молодых людей с синдромом Дауна, но причины, по которым гипометаболизм проявляется у пожилых людей с синдромом Дауна, остаются неясными. Самые распространенные возрастные нейродегенеративные патологии показывают чрезвычайно сложную природу своего патогенеза, понять которую и сложить в единую картину мы пока не в силах. Будущие исследования среди людей с синдромом Дауна могут рассмотреть когнитивные способности при болезни Альцгеймера как «прогрессирующую протеопатию со многими метаболическими агентами» или «прогрессирующее метаболическое расстройство, связанное с протеопатиями» при старении. В этом смысле трипликация гена APP может прямо или косвенно модулировать несколько важных и метаболически значимых генов в 21-й хромосоме, которые задействованы и в развитии болезни Альцгеймера. Хромосома 21 также кодирует несколько генов, которые могут способствовать дисгомеостазу инсулина, наблюдаемому при позднем начале болезни Альцгеймера у людей с синдромом Дауна, в частности в связи с повышенным риском развития диабета 1-го типа. Еще предстоит выяснить, влияют ли эти же гены или взаимодействие с ними других генов на когнитивные особенности у пожилых людей с синдромом Дауна. Это включает рассмотрение дисгомеостаза инсулина именно как индуктора болезни Альцгеймера у людей с синдромом Дауна.

Хотя Жером Лежен наиболее известен тем, что открыл хромосомную природу синдрома Дауна, его более поздние работы были посвящены изучению болезни Альцгеймера у людей с синдромом Дауна с метаболической точки зрения [14]. Метаболические нарушения являются преобладающей чертой в патобиологическом процессе синдрома Дауна, включая те изменения, которые сопровождают болезнь Альцгеймера у людей с таким синдромом [17, 22, 23]. Важно, что эти данные не только свидетельствуют о зарождающейся метаболической дисфункции, но и могут повлиять на стратегии лечения [11, 8].

Недавно FDA[5] одобрило лекарственную терапию, которая останавливает развитие амилоидоза, однако ее эффективность в прерывании, обращении вспять или стабилизации возникающего когнитивного дефицита при продромальном позднем начале болезни Альцгеймера (LOAD) предстоит выяснить в ближайшие годы [21]. Это только подталкивает нас к продолжению мысли Лежена в отношении синдрома Дауна: «...победа над нейронными нарушениями, вызванными генетической аномалией хромосомы 21, скорее всего, приведет к излечению или предотвращению деменции Альцгеймера» [14].

Литература

1. Brain insulin signaling, Alzheimer disease pathology, and cognitive function / Z. Arvanitakis, H. Y. Wang, A. W. Capuano et al. // Ann. Neurol. 2020. Vol. 88, № 3. P. 513–525.

2. Metamorphic thyroid autoimmunity in Down syndrome: from Hashimoto’s thyroiditis to Graves’ disease and beyond / T. Aversa, M. Valenzise, M. Salerno et al. // Ital. J. Pediatr. 2015. Vol. 41, № 1. P. 87.

3. Barone E. Brain insulin resistance: an early risk factor for Alzheimer’s disease development in Down syndrome // Neural. Regen. Res. 2022. Vol. 17, № 2. P. 333–335.

4. Beckhaus A. A., Castro-Rodriguez J. A. Down syndrome and the risk of severe RSV infection: a meta-analysis // Pediatrics. 2018. Vol. 142, № 3.

5. Guam ALS-PDC is a distinct double-prion disorder featuring both tau and Aβ prions / C. Condello, J. I. Ayers, C. L. Dalgard et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2023. Vol. 120, № 13. e2220984120.

6. The burden of respiratory syncytial virus (RSV) associated acute lower respiratory infections in children with Down syndrome: a systematic review and meta-analysis / M. Chan, J. J. Park, T. Shi et al. // J. Glob. Health. 2017. Vol. 7, № 2. 020413.

7. Early striatal amyloid deposition distinguishes Down syndrome and autosomal dominant Alzheimer’s disease from late-onset amyloid deposition / A. D. Cohen, E. McDade, B. Christian at al. // Alzheimers Dement. 2018. Vol. 14, № 6. P. 743–750.

8. Brain energy rescue: an emerging therapeutic concept for neurodegenerative disorders of ageing / S. C. Cunnane, E. Trushina, C. Morland // Nat. Rev. Drug Discov. 2020. Vol. 19, № 9. P. 609–633.

9. de Graaf G., Buckley F., Skotko B. G. Estimation of the number of people with Down syndrome in the United States // Genet. Med. 2017 Vol. 19, № 4. P. 439–447.

10. Clinical and biomarker changes of Alzheimers disease in adults with Down syndrome: a cross-sectional study / J. Fortea, E. Vilaplana, M. Carmona-Iragui et al. // Lancet. 2020. Vol. 395, № 10242. P. 1988–1997.

11. A ketogenic drink improves cognition in mild cognitive impairment: results of a 6-month RCT / M. Fortier, C. A. Castellano, V. St-Pierre et al. // Alzheimers Dement. 2021. Vol. 17, № 3. P. 543–552.

12. Alzheimer-like pattern of hypometabolism emerges with elevated amyloidbeta burden in Down syndrome / P. J. Lao, B. L. Handen, T. J. Betthauser et al. // J. Alzheimers Dis. 2018. Vol. 61, № 2. P. 631–644.

13. Insulin resistance is a risk factor for silent lacunar infarction / J. E. Lee, D. W. Shin, J. M. Yun et al. // Stroke. 2016. Vol. 47, № 12. P. 2938–2944.

14. Lejeune J. Pathogenesis of mental deficiency in trisomy 21 // Am. J. Med. Genet. Suppl. 1990. Vol. 7. P. 20–30.

15. Excessive negative regulation of type I interferon disrupts viral control in individuals with Down syndrome / L. Malle, M. Martin-Fernandez, S. Buta et al. // Immunity. 2022. Vol. 55, № 11. P. 2074–2084.e5.

16. Patterns and severity of vascular amyloid in Alzheimer’s disease associated with duplications and missense mutations in APP gene, Down syndrome and sporadic Alzheimer’s disease / D. M. A. Mann, Y. S. Davidson, A. C. Robinson et al. // Acta Neuropathol. 2018. Vol. 136, № 4. P. 569–587.

17. Metabolic correlates of prevalent mild cognitive impairment and Alzheimer's disease in adults with Down syndrome / M. Mapstone, T. J. Gross, F. Macciardi et al. // Alzheimers Dement. (Amst). 2020. Vol. 12, № 1. e12028.

18. Beyond amyloid: immune, cerebrovascular, and metabolic contributions to Alzheimer disease in people with Down syndrome / A. C. Martini, T. J. Gross, E. Head et al. // Neuron. 2022. Vol. 110, № 13. P. 2063–2079.

19. Dissociation of Down syndrome and Alzheimer’s disease effects with imaging / D. C. Matthews, A. S. Lukic, R. D. Andrews et al. // Alzheimers Dement. (N Y). 2016. Vol. 2, № 2. P. 69–81.

20. Metabolite signature of Alzheimer’s disease in adults with Down syndrome / V. Montal, I. Barroeta, A. Bejanin et al. // Ann. Neurol. 2021. Vol. 90, № 3. P. 407–416.

21. Nisticó R., Borg J. J. Aducanumab for Alzheimer’s disease: a regulatory perspective // Pharmacol. Res. 2021. Vol. 171. 105754.

22. Pecze L., Szabo C. Meta-analysis of gene expression patterns in Down syndrome highlights significant alterations in mitochondrial and bioenergetic pathways // Mitochondrion. 2021. Vol. 57. P. 163–172.

23. Pecze L., Randi E. B., Szabo C. Meta-analysis of metabolites involved in bioenergetic pathways reveals a pseudohypoxic state in Down syndrome // Mol. Med. 2020. Vol. 26, № 1. P. 102.

24. PET imaging of tau pathology and relationship to amyloid, longitudinal MRI, and cognitive change in Down syndrome: results from the Down syndrome biomarker initiative (DSBI) / M. S. Rafii, A. S. Lukic, R. D. Andrews et al. // J. Alzheimers Dis. 2017. Vol. 60, № 2. P. 439–450.

25. Hepcidin increases cytokines in Alzheimer’s disease and Down’s syndrome dementia: implication of impaired iron homeostasis in neuroinflammation / A. A. Raha, S. D. Ghaffari, J. Henderson et al. // Front. Aging Neurosci. 2021. Vol. 13. 653591.

26. Mass cytometry reveals global immune remodeling with multi-lineage hypersensitivity to type I interferon in Down syndrome / K. A. Waugh, P. Araya, A. Pandey et al. // Cell Rep. 2019. Vol. 29, № 7. P. 1893–1908.e4.

27. Down syndrome individuals with Alzheimer’s disease have a distinct neuroinflammatory phenotype compared to sporadic Alzheimer’s disease / D. M. Wilcock, J. Hurban, A. M. Helman et al. // Neurobiol. Aging. 2015. Vol. 36, № 9. P. 2468–2474.

28. Wilcock D. M., Schmitt F. A., Head E. Cerebrovascular contributions to aging and Alzheimer’s disease in Down syndrome // Biochim. Biophys. Acta. 2016. Vol. 1862, № 5. P. 909–914.

[1] От англ. early-onset Alzheimer's disease.

[2] От англ. late-onset Alzheimer's disease.

[3] Исследование по оценке воздействия ACI-24.060 на болезнь Альцгеймера и синдром Дауна (исследование ABATE). URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05462106

[4] В отличие от костного мозга, который дает начало практически всем клеткам иммунной системы – эритроцитам, тромбоцитам, гранулоцитам, моноцитам, лимфоцитам, тимус «специализируется» на продукции исключительно Т-лимфоцитов. Ключевыми компонентами приобретенной иммунной системы являются Т-лимфоциты – хелперы CD4+ и киллеры/супрессоры CD8+.

[5] FDA (Food and Drug Administration), или Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств – агентство Министерства здравоохранения и социальных служб США. Занимается контролем качества пищевых продуктов, лекарственных препаратов, косметических средств, табачных изделий и некоторых других категорий товаров, а также осуществляет контроль за соблюдением законодательства и стандартов в этой области.