Возможности и перспективные направления терапии очаговой (гнездной) алопеции у людей с синдромом Дауна

Благодаря достижениям в развитии медицины продолжительность жизни людей с синдромом Дауна за последние десятилетия заметно увеличилась. Опубликовано большое количество исследовательских работ, посвященных физическим и психологическим особенностям при синдроме Дауна. Дерматологическим проблемам у людей с синдромом Дауна, в частности алопеции, уделяется меньше внимания, хотя это заболевание существенно влияет на качество жизни пациента и является причиной психологических проблем и значительных эмоциональных переживаний самих пациентов, их родителей и родственников. Признание и более глубокое изучение этого заболевания очень важно для комплексной медицинской помощи, а также качества жизни пациентов.

У людей с синдромом Дауна, кроме повышенного числа случаев специфических дерматозов, широко распространены нарушения работы иммунной системы с высоким риском проявления различных аутоиммунных дерматологических заболеваний, таких как очаговая алопеция, фолликулит, атопический дерматит и витилиго. Молекулярную основу данного аутоиммунного профиля еще предстоит выяснить. Впервые связь между очаговой алопецией и синдромом Дауна была описана еще в 1965 году [7].

Alopecia areata, или очаговая алопеция — это тканеспецифическое аутоиммунное заболевание, опосредованное аутоактивированными Т-лимфоцитами в условиях нарушения иммунной толерантности волосяными фолликулами в стадии анагена. Очаговое выпадение волос относят к разряду социально значимых дерматозов по следующим причинам:

• заболевание затрагивает пациентов разного возраста;
• существует вероятность неоднократного рецидивирования процесса, независимо от проводимой терапии;
• отмечается изменение внешнего облика, влияющее на психосоциальный статус пациента.

К тяжелым формам очаговой алопеции относятся субтотальная, тотальная и универсальная. При субтотальной форме алопеции на волосистой части головы сохраняются небольшие участки роста пигментированных волос или пушковые волосы, у некоторых пациентов в процесс могут вовлекаться брови и ресницы, поражение волосяного покрова может достигать более 40 %. Особо следует выделить офиазис (краевая алопеция), при которой волосы выпадают в краевой зоне (в височных и затылочной областях). Данная форма алопеции наиболее часто встречается у людей с синдромом Дауна [16]. Тотальная форма характеризуется отсутствием бровей, ресниц и волос на волосистой части головы, но сохраняются пушковые волосы на туловище. При универсальной форме происходит полная потеря бровей, ресниц, бороды, усов, на теле может быть частичное или полное исчезновение пушковых волос.

Алопеция случается у детей с синдромом Дауна чаще, чем у других малышей: 1,3–11 %, по сравнению с 0,1–0,2 % в общей популяции [14]. В целом распространенность очаговой алопеции среди мужчин и женщин одинакова, но среди людей с синдромом Дауна замечено ее явное преобладание у женщин (17,4 % против 3,1 %) [3]. Около 60 % случаев очаговой алопеции приходится на возраст от 5 до 20 лет. У пациентов с синдромом Дауна может встретиться любой клинический тип очаговой алопеции.

Этиология очаговой алопеции при синдроме Дауна до сих пор до конца не изучена [16]. Различные исследователи отмечали в патогенезе заболевания роль стресса, вирусных заболеваний, инфекционных процессов, приема лекарственных препаратов, а также дефицита цинка, расстройств нервной деятельности, изменений со стороны желудочно-кишечного тракта, сверхчувствительности к бактериальным агентам и нарушений микроциркуляции. Дю Вивье и его коллеги исследовали иммунологические причины, однако убедительных доказательств в пользу этой этиологии не найдено. Заболевание часто сочетается с тиреоидитом Хашимото, витилиго и другими аутоиммунными состояниями [14]. Недавние рекомендации по скринингу функции щитовидной железы подчеркивают особую важность оценки ее функции у лиц с синдромом Дауна и очаговой алопецией [12]. Согласно рекомендациям по наблюдению и раннему выявлению заболеваний щитовидной железы у детей и подростков с синдромом Дауна, опубликованным на сайте Международного объединения специалистов в области медицинских проблем, связанных с синдромом Дауна — DSMIG (Down Syndrome Medical Interest Group), людям с синдромом Дауна следует проводить диагностику патологии щитовидной железы ежегодно (или чаще, если необходимо) на протяжении всей жизни [11].

Направления терапии тяжелых форм очаговой алопеции

Несмотря на большое количество существующих методов терапии, лечение очаговой алопеции, особенно тяжелых форм, по-прежнему представляет значительные трудности для врачей. Это обусловлено тем, что течение болезни часто непредсказуемо, существующие методы лечения не всегда способствуют восстановлению волос и не гарантируют полной ремиссии. Рост волос может произойти спонтанно через несколько месяцев или лет после начала заболевания, либо облысение сохраняется, несмотря на терапевтические вмешательства. Множество побочных эффектов от системной терапии, а также ограничения в назначении лекарственных препаратов у детей сужают терапевтический потенциал современных методов лечения.

Рекомендации по лечению очаговой алопеции у пациентов с синдромом Дауна такие же, как и для общей популяции: можно использовать местное лечение, системное или и то и другое. Хотя контролируемых исследований не проводилось, похоже, что комбинированная терапия более эффективна, чем монотерапия [14]. Выбор типа лечения зависит от нескольких факторов, включая степень алопеции, возраст пациента и сопутствующие заболевания. К факторам, ухудшающим прогноз при лечении очаговой алопеции, относятся: раннее начало заболевания, обширное поражение и наличие очаговой алопеции в анамнезе [17].

В настоящее время стандартные методы лечения очаговой алопеции, предложенные в европейских и российских клинических рекомендациях, не всегда приводят к стойкой ремиссии. Топические и системные глюкокортикостероиды, топические ингибиторы кальциневрина, а также использование системных иммуносупрессоров (циклоспорина) при тяжелом течении и резистентной к лечению форме часто не дают результата. Одним из существующих вариантов терапии являются комплексные (системные) методики. Примеры вариантов системного лечения включают пероральные кортикостероиды (непрерывно или импульсно), циклоспорин, метотрексат и сульфасалазин. Системные методы лечения могут быть применены при потере более 25 % волос на голове и в случае их выпадения на других участках кожного покрова, которое сопровождается дистрофией ногтей. Перед началом любого системного лечения рекомендуется оценить соотношение риск/польза, а также рассмотреть побочные эффекты и воздействие в краткосрочной и долгосрочной перспективе.

Глюкокортикостероиды остаются наиболее доступными среди иммуносупрессантов, они наиболее изучены, кроме того, разработаны различные оптимальные варианты лечения (альтернирующие и комплексные методики, пульс-терапия). Глюкокортикостероидные препараты рекомендуются в форме преднизолона или метилпреднизолона перорально. Для лечения очаговой алопеции рекомендованы высокие дозировки препарата, что обусловливает большую вероятность развития побочных эффектов. Таким образом, существующие противопоказания к назначению системных глюкокортикостероидов и многочисленные побочные эффекты ограничивают их применение.

Применение глюкокортикостероидов у детей с синдромом Дауна описано в исследовании профессора Мохаммада А. Х. с кафедры дерматологии Джелалабадского медицинского колледжа Рагиб-Рабея (Бангладеш) на примере двух пациентов с очаговой алопецией: у 13-летней девочки с синдромом Дауна после курса преднизолона по 20 мг в день в течение 14 дней было зафиксировано 70%-ое восстановление волос через месяц после окончания курса [10]. В течение следующих трех месяцев ей назначили местные сильнодействующие стероиды, однако рецидив наблюдался в течение одного месяца после прекращения поддерживающего лечения. Такой же рецидив был зафиксирован у восьмилетнего мальчика с синдромом Дауна, проходившего лечение по той же схеме.

Для местного лечения используются кортикостероиды, миноксидил, иммуномодуляторы (дифенципрон и дибутиловый эфир скваровой кислоты) [1]. Применение топических глюкокортикоидных препаратов (кремов, мазей) остается одним из основных направлений терапии, особенно у пациентов детского возраста, которым тяжело переносить инъекции. Для возобновления роста волос лечение должно продолжаться минимум три месяца, часто требуется поддерживающая терапия. Распространенным побочным эффектом является фолликулит. Применение топической иммунотерапии, стимулирующей рост волос путем создания местной аллергической реакции, ограничено в РФ, поскольку дифенципрон и дибутиловый эфир скваровой кислоты не зарегистрированы в нашей стране как лекарственные препараты.

Применение препарата миноксидил 5 % при очаговой алопеции проводится под тщательным контролем специалиста [7]. Препарат оказывает стимулирующее действие на рост волос, однако его следует использовать исключительно после стабилизации процесса, при появлении первых волос в очаге и отсутствии патологических признаков активного иммунного воспаления при трихоскопии. В противном случае активная стимуляция фазы анагена (роста волоса) на фоне воспалительного процесса может привести к ухудшению состояния.

В 2019 году группа ученых из Германии, Греции и Бразилии описала случай шестилетнего мальчика с синдромом Дауна с быстро прогрессирующей очаговой алопецией. Дерматологическое обследование выявило множественные очаги выпадения волос на коже головы по типу офиаза [4]. Пациенту было назначено лечение 0,1%-ным метилпреднизолоном ацепонатом в форме крема и 5%-ным лосьоном миноксидила два раза в день, по итогам лечения клинический результат оказался минимальным. Его заменили мазью такролимус, ингибитором кальциневрина, иммуномодулирующим препаратом, доступным для местного и системного лечения нескольких видов дермопатий, которые характеризуются нарушением регуляции иммунной системы. Тем не менее очаги продолжали прогрессировать, распространяясь почти на всю кожу головы. Была начата терапия пероральными стероидами, но вскоре ее пришлось прекратить из-за побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Другие системные схемы лечения не рассматривались из-за возраста пациента, а также врожденной иммуносупрессии, обусловленной синдромом Дауна. Учитывая предыдущие сообщения об использовании такролимуса с окклюзией при дермопатиях, которые имеют иммунологическое сходство с очаговой алопецией, специалисты рекомендовали наносить 0,1%-ую мазь такролимуса под окклюзией на ночь. В качестве окклюзионной повязки использовалась пищевая пленка для хранения продуктов. Четыре месяца спустя у пациента появились небольшие островки волос. После чего мазь использовали на оставшихся участках облысения и до полного восстановления волос в течение следующих шести месяцев. Во время последнего контрольного визита еще через шесть месяцев никаких признаков рецидива не наблюдалось. Побочных эффектов, таких как фолликулит, раздражение и другие, не было. Тем не менее, ввиду чрезвычайной вариабельности и непредсказуемого клинического течения очаговой алопеции, которые представляют собой барьер для оценки эффективности лечения, необходимы более крупные клинические испытания.

В связи с этим поиск новых фармацевтических подходов продолжился, что привело к разработке нового класса лекарственных средств — низкомолекулярных химически синтезированных веществ для перорального приема. Точка их приложения — киназы, то есть ферменты, участвующие в регуляции внутриклеточной сигнализации, которая регулирует синтез цитокинов. К семейству нерецепторных тирозинкиназ относятся более 10 молекул, среди которых особый интерес представляют Janus-ассоциированные киназы (JAK), функционально тесно связанные с цитоплазматическими белками — STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription). Охарактеризовано четыре типа JAK: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, а также около 40 цитокинов, принадлежащих JAK-STAT — сигнальному пути, который передает сигналы от цитокинов через соответствующие трансмембранные рецепторы к ядерным генам-мишеням [15, 8]. В настоящее время появляются новые данные об эффективности ингибиторов JAK в отношении очаговой алопеции, атопического дерматита, псориаза и витилиго. Хотя упомянутые заболевания не похожи друг на друга по клиническим проявлениям, они все связаны с нарушением функции иммунной системы, следовательно, ингибиторы янус-киназы могут заставить пересмотреть подход дерматологов к этим заболеваниям и обеспечить новую терапию для пациентов с синдромом Дауна.

Перспективы применения ингибиторов янус-киназ. Исследования Института изучения синдрома Дауна имени Линды Крник

Ученые, возглавляющие исследования в Институте изучения синдрома Дауна имени Линды Крник (при медицинском кампусе Аншутц в штате Колорадо, США), выяснили, что некоторые белки иммунной системы отличаются повышенной активностью у людей с синдромом Дауна. В частности, интерфероновый ответ постоянно отражает несуществующие атаки. Это привело команду исследователей к пониманию синдрома Дауна в том числе как нарушения в регуляции иммунной системы [5]. Результаты исследования могут объяснить многие отклонения, сопутствующие синдрому Дауна. По словам Хоакина Эспинозы, исполнительного директора Института им. Л. Крник, у людей с синдромом Дауна чаще развиваются аутоиммунные заболевания, такие как диабет I типа, алопеция или целиакия. При этом у них реже выявляются солидные опухоли, но чаще возникают онкологические патологии крови. У большого процента людей с синдромом Дауна к 40 годам развивается болезнь Альцгеймера, и это тоже можно объяснить повышенной активностью ряда белков, обусловленной трисомией-21.

Точные механизмы, которые при трисомии по хромосоме 21 вызывают нарушения в регуляции иммунной системы, еще предстоит выяснить. Однако несколько генов, расположенных на 21-й хромосоме, играют определенную роль в контроле иммунного ответа, и их сверхэкспрессия может способствовать формированию общего иммунного фенотипа синдрома Дауна. С 2017 года ученые института уже начали работать над тем, чтобы обосновать эти взаимосвязи и найти возможные пути воздействия на них. Из важных иммунных регуляторов, закодированных в 21-й хромосоме, присутствуют четыре из шести рецепторов интерферона: два IFN типа I рецепторы IFNAR1 и IFNAR2, IFN типа II рецепторы IFNGR2 и IL10RB, который служит в качестве субъединицы рецептора лигандов IFN типа III и цитокинов IL-10, IL-22 и IL-26 [6]. По имеющимся данным, при синдроме Дауна чрезмерно экспрессируются рецепторы интерферонов (IFNR) в нескольких типах клеток, происходит гиперактивация сигнального пути интерферонов. Эта сверхэкспрессия заметна не только в различных иммунных и неиммунных клетках, но и на уровне клеточной поверхности, что было продемонстрировано результатами недавнего массового цитометрического анализа 100 различных типов иммунных клеток [6, 19].

Исследователи уже начали изучать влияние лекарств, известных как ингибиторы янус-киназы, или JAK-ингибиторы, на воспалительные белки у людей с синдромом Дауна. В последнее время в нескольких клинических испытаниях ингибиторы JAK тестировались при заболеваниях кожи аутоиммунного характера, и были получены обнадеживающие результаты.

В нормальном волосяном фолликуле не наблюдается активности Janus-киназ — переносчиков сигнала и активаторов транскрипции, однако при очаговой алопеции отмечается их повышенная активность. У пациентов с очаговой алопецией наблюдается гиперэкспрессия JAK3 и — более редко — JAK1 и JAK2. Сигнальные пути интерферона-гамма (ИНФ-g) осуществляются через JAK1/2, в нескольких исследованиях была обнаружена повышенная экспрессия ИНФ-g в очагах алопеции [8]. Влияние на сигнальные пути ИНФ-g могут оказывать ингибиторы JAK — например, тофацитиниб[1], который ингибирует главным образом JAK1 и JAK3 с небольшим влиянием на JAK2. Учитывая, что JAK1 (но не JAK3) необходим для передачи всех сигналов IFN, использование данного препарата представляет собой подходящую стратегию для снижения передачи сигналов IFN у людей с синдромом Дауна, минуя риски гематологических нарушений, связь с которыми была обнаружена в отношении JAK2. Тофацитиниб — это синтетический низкомолекулярный препарат, и первые результаты его применения свидетельствуют о том, что его эффективность сопоставима с биологическими препаратами, но при этом, что очень важно, он лишен иммуногенности. Наиболее распространенными побочными эффектами препарата являются головная боль и диарея, а также инфекции и повышенный риск новообразований, и в настоящее время он одобрен для использования у взрослых с ревматическим артритом, псориатическим артритом и язвенным колитом. Таким образом, ингибиторы JAK определенно обладают терапевтическими преимуществами именно при синдроме Дауна.

В 2019 году ученые, проводящие в Институте изучения синдрома Дауна имени Линды Крник исследование, известное как Human Trisome Project, поделились успешными результатами восстановления и прекращения выпадения волос у двух участников с синдромом Дауна, которые принимают тофацитиниб для лечения очаговой алопеции [13]. У девушки с синдромом Дауна, начавшей принимать тофацитиниб в 20 лет, рецидивы очагового выпадения волос повторялись примерно через 8–10 недель после прекращения приема препарата. К 22 годам, впервые за 15 лет, у нее практически полностью отросли волосы в области, пораженной очаговой алопецией. Через полгода после отмены препарата выпадения волос не наблюдалось, также пациентка не сообщала о каких-либо нежелательных побочных эффектах за три года применения тофацитиниба. У 15-летнего подростка с синдромом Дауна наблюдалось полное восстановление волос после двух месяцев приема тофацитиниба (при очаговой алопеции с поражением более чем 50 % волос на момент начала лечения). Нежелательных побочных эффектов отмечено не было.

Подавление тофацитинибом чрезмерной экспрессии рецепторов интерферонов (IFN) при синдроме Дауна может ослабить другие факторы нарушения иммунной регуляции и помочь при других иммунных заболеваниях и состояниях, характерных для синдрома Дауна. Чтобы проверить эту гипотезу, в октябре 2020 года было начато исследование с участием 46 человек с синдромом Дауна. Цель исследования — определить влияние JAK на нарушения работы иммунной системы и на кожные заболевания аутоиммунного характера при синдроме Дауна и выявить профиль безопасности применения препаратов на основе ингибирования JAK у людей с синдромом Дауна. Приблизительная дата окончания исследования — июль 2023 года [9].

Подводя итоги, можно сказать, что внедрение высокотехнологичных препаратов требует дальнейших наблюдений для подтверждения эффективности терапии. Перспективными и многообещающими для внедрения в клиническую практику препаратами являются ингибиторы янус-киназы. Следует отметить побочные эффекты ингибиторов JAK в виде оппортунистических бактериальных, микобактериальных и вирусных инфекций, потенциального повышения риска новообразований и другие [18]. Учитывая возможность развития серьезных побочных эффектов, связанных с длительным приемом данных препаратов, многие специалисты считают более оптимальным решением использование топических ингибиторов JAK. Однако эффективность данных препаратов требует дальнейшего изучения.

Во время принятия решения о назначении какого-либо метода лечения необходимо четко оценивать тяжесть течения заболевания, распространенность процесса, а также разграничивать педиатрических и взрослых пациентов. Кроме этого, множество побочных эффектов от системной терапии сужают терапевтический потенциал современных методов лечения. Имеющиеся методы терапии тяжелых форм алопеции не соответствуют критериям высокой эффективности и безопасности, а также на фоне множества побочных эффектов не гарантируют стойкой ремиссии. Исследования продолжаются, существующие мнения противоречивы и не обладают достаточным объемом клинических испытаний для того, чтобы сделать окончательный вывод об их эффективности.

Литература

1. Alves R., Ferrando J. Alopecia areata and Down's syndrome // Rev Med Int Sindr Down. 2011. Vol. 15, № 3. P. 34–36.
2. Lifespan analysis of brain development, gene expression and behavioral phenotypes in the Ts1Cje, Ts65Dn and Dp(16)1/Yey mouse models of Down syndrome / N. M. Aziz et al. // Dis Model Mech. 2018. Vol. 11, № 6.
3. Barankin B., Guenther L. Dermatological manifestations of Down’s syndrome // J Cutan Med Surg. 2001. Vol. 5, № 4. P. 289–293.
4. Bimbi C., Kyriakou G., Wollina U. Occlusive treatment enhances efficacy of tacrolimus 0,1 % in a pediatric patient with severe alopecia areata: Case report and literature review // Pediatr Dermatol. 2021. Vol. 38, № 1. P. 339–340.
5. Madeline St. Amour. CU Uncovers a «Game-Changing Discovery» in Down Syndrome // Westword. URL: https://www.westword.com/news/linda-crnic-institute-uncovers-a-game-changing-discovery-in-down-syndr... (дата обращения: 26.02.2022).
6. De Weerd N. A., Nguyen T. The interferons and their receptors-distribution and regulation // Immunol Cell Biol. 2012. Vol. 90, № 5. P. 483–491.
7. Clinical Characteristics of Alopecia Areata in Down syndrome / J. L. Estefan et al. // Acta dermatovenerologica Croatica: ADC. 2013. Vol. 21, № 4. P. 253–258.
8. Fragoulis G. E., McInnes I. B., Siebert S. JAK-inhibitors. New players in the field of immune-mediated diseases, beyond rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford). 2019. Vol. 58 (Supplement 1). P. i43–i54.
9. Liu L. Y., King B. A. Tofacitinib for the Treatment of Severe Alopecia Areata in Adults and Adolescents // J Investig Dermatol Symp Proc. 2018. Vol. 19, № 1. P. 18–20.
10. Mohammad A. H. Alopecia Areata in Down syndrome: Treatment with Systemic Steroid // CBMJ. 2016. Vol. 5, № 2. P. 43–46.
11. Guidelines on thyroid disorder in children and young people with Down syndrome: Surveillance and when to initiate treatment // DSMIG. 2020. URL: https://www.dsmig.org.uk/new-guidelines-on-thyroid-disorder-in-children-and-young-people-with-down-s... (дата обращения: 26.02.2022).
12. Screening guidelines for thyroid function in children with alopecia areata / D. Patel et al. // JAMA Dermatol. 2017. Vol. 153, № 12. P. 1307–1310.
13. Janus kinase inhibition in Down syndrome: 2 cases of therapeutic benefit for alopecia areata / A. L. Rachubinski et al. // JAAD Case Reports. 2019. Vol. 5, № 4. P. 365–367.
14. Dermatologic conditions in Down syndrome: A single‐center retrospective chart review / Rork J. F. et al. // Pediatric Dermatology. 2020. Vol. 37, № 5. P. 811–816.
15. Type I/II cytokines, JAKs, and new strategies for treating autoimmune diseases / D. M. Schwartz et al. // Nat Rev Rheumatol. 2016. Vol. 12, № 1. P. 25–36.
16. Phenotypic and dermatological manifestations in Down Syndrome / R. Sureshbabu et al. // Dermatol Online J. 2011. Vol. 17, № 2. P. 3.
17. Structure and polymorphism of the human gene for the interferon-induced p78 protein (MX1): evidence of association with alopecia areata in the Down syndrome region / R. Tazi-Ahnini et al. // Hum Genet. 2000. Vol. 106, № 6. P. 639–645.
18. Tofacitinib for Immune Skin Conditions in Down Syndrome. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04246372 (дата обращения: 26.02.2022).
19. Mass Cytometry Reveals Global Immune Remodeling with Multi-lineage Hypersensitivity to Type I Interferon in Down Syndrome / K. A. Waugh et al. // Cell Rep. 2019. Vol. 29, № 7. P. 1893–1908.

[1] Тофацитиниб — первый пероральный обратимый ингибитор JAK, разрешенный к применению для лечения ревматоидного артрита (FDA — ноябрь 2012 года; Россия — март 2013 года).