Вот уже несколько лет швейцарская фармацевтическая компания «Хоффманн — Ля Рош» изучает эффект применения разработанного ею лекарственного препарата RG1662, который предназначен для улучшения памяти людей с синдромом Дауна и их способности учиться.
В прошлом году была завершена первая фаза исследования безопасности препарата с участием взрослых людей с синдромом Дауна. В настоящее время специалисты компании приступили ко второй фазе — теперь уже более масштабному, рандомизированному, плацебо-контролируемому исследованию двойной анонимности для определения эффективности, безопасности и переносимости своего нового препарата. Недавно компания «Ля Рош» объявила о наборе 180 человек с синдромом Дауна в возрасте от 12 до 30 лет для участия в 26-недельном эксперименте. В настоящее время набор добровольцев продолжается. Желающие участвовать в эксперименте случайным образом будут отнесены к одной из трех групп. Две группы должны получать RG1662 (причем одна из них меньшие, другая большие дозы), а третья группа – плацебо.
Предполагается, что известные трудности, которые испытывают люди с синдромом Дауна при усвоении новых знаний и умений, могут быть обусловлены чрезмерным торможением процесса передачи сигналов между нейронами в определенных отделах головного мозга. Ученые рассчитывают, что новый препарат, препятствуя этому чрезмерному торможению, поможет улучшить работу памяти и способность учиться.
Мнение специалиста
В качестве консультантов компании «Ля Рош» выступает Международный фонд содействия образованию детей с синдромом Дауна и лично профессор Сью Бакли, всемирно известный ученый, психолог, директор Фонда научных исследований в области синдрома Дауна.
12 марта 2013 года в Базеле на встрече с Советом по синдрому Дауна компании «Ля Рош» Сью Бакли выступила с речью, в которой она ясно выразила позицию научной общественности и сообщества, объединяющего людей с синдромом Дауна, их семьи и граждан, отстаивающих права и интересы этих людей.
Сью Бакли приветствовала решение швейцарской фармацевтической компании вложить финансовые средства и профессиональные знания в исследование, которое может привести к существенному улучшению качества жизни людей с синдромом Дауна. «Я думаю, – сказала она, – что результаты испытаний препарата на животных действительно указывают на своевременность изучения его эффективности для людей. В этих условиях нам необходимо действовать согласованно. Я предвижу сложности, которые ожидают всех нас – команду специалистов “Ля Рош” и сообщество тех, кто так или иначе принимает участие в жизни людей с синдромом Дауна».
Затем Сью Бакли представила аудитории развернутую информацию, учитывающую все нюансы проблемы, которые, по ее глубокому убеждению, необходимо иметь в виду при проведении следующих этапов исследований.
Многим членам профессионального сообщества известно, что Сью Бакли уже более 30 лет активно занимается исследованиями в области синдрома Дауна. Она изучала клиническую психологию, работала в службах поддержки людей с интеллектуальными нарушениями, на протяжении многих лет преподавала психологию в Портсмутском университете.
В своей речи она, в частности, отметила: «Со студенческой скамьи меня интересовала деятельность центральной нервной системы; позже я читала курс, посвященный работе головного мозга и поведению. Готовясь к этому выступлению, я особенно ясно почувствовала, как моя научная и педагогическая деятельность, с одной стороны, и работы ученых в области биомедицины — с другой, в настоящий момент подошли к одной и той же точке, и теперь мы начинаем решать в определенном смысле похожие задачи».
По мнению С.Бакли, мы, признавая достижения в биомедицине, вместе с тем должны сознавать, что использование фармацевтических средств улучшения когнитивных функций, по большому счету, еще не вошло в практику и не исследовано должным образом, а то ограниченное число испытаний препаратов на людях, которое есть на сегодняшний день, не особенно вдохновляет. Тем не менее, это один из путей к улучшению развития и способности к обучению людей с синдромом Дауна. И для продвижения по этому пути требуется решить важные этические вопросы и убедиться в его безопасности.
Представляя краткую историю исследований в области синдрома Дауна, Сью Бакли отметила особое значение открытий конца 70-х годов прошлого века. Именно в то время было обнаружено, что воздействие на человека одного из генов, находящихся на «лишней» хромосоме 21-й пары, сходно с воздействием определенного гена 16-й хромосомы мыши, и Чарльз Эпштейн (Charls Epstein) предположил, что мышиные модели могли бы содействовать изучению синдрома Дауна. В настоящее время более всего исследуется мышиная модель Ts65Dn. Усилия по документированию генетического кода 21-й хромосомы привели к тому, что за последние два десятилетия мы стали гораздо лучше понимать, что собой представляют гены этой хромосомы и каковы их функции, однако многое в этой сфере еще не сделано.
1970-е годы отмечены также значительным ростом исследований в области детского развития и обучения. Ученые начали более четко описывать отличия в развитии высших психических функций, включая речь, язык, чтение и память, у детей с синдромом Дауна и типично развивающихся детей. Эти исследования продолжаются, позволяя увидеть больше нюансов той задержки интеллектуального развития, которая присуща людям с синдромом Дауна. Выявляя относительно сильные и слабые стороны, специалисты могут более эффективно направлять свои педагогические усилия. В последние годы в специальном образовании начались испытания целенаправленных методов развития маленьких детей с синдромом Дауна. Эти разработки уже дают в руки педагогов-практиков конкретные инструменты. К ним относятся, например, компьютерные программы, направленные на улучшение работы зрительно-пространственной кратковременной памяти, и методика развития навыков чтения и речи. Что касается исследований в области биологии и генетики, то они уже начали приоткрывать некоторые базовые механизмы влияния лишней хромосомы.
Несмотря на эти достижения, есть сферы, в которых нам необходимо соблюдать осторожность. Ведь в действительности мы еще многого не знаем о синдроме Дауна. Известно, например, что подверженность некоторым соматическим заболеваниям у людей с синдромом Дауна в целом выше, чем по популяции, однако индивидуальные особенности играют значительную роль. В не меньшей, а, может быть, даже в большей степени различны мыслительные способности людей с синдромом Дауна. Бакли еще раз подчеркнула, что наличие лишней хромосомы, несомненно, влияет на развитие, но конечные результаты определяются не только ею одной.
Поэтому не следует упрощать всё до механических связей между генами, биохимическими процессами, функциями ЦНС и их проявлениями у людей с синдромом Дауна в реальном мире. Важная роль биологических факторов не вызывает сомнений, но когнитивное развитие является сложным и итегративным процессом, который зависит от того, что подается на «вход системы». Входящее воздействие и тренировка меняют структуру и функции определенных отделов головного мозга.
В последние годы ученые выявили отличия в функционировании нервных клеток мышиной модели Ts65Dn и обычной мыши. Они исследовали вопрос о том, как эти отличия влияют на способность мыши к научению. В поле зрения ученых находится гамма-аминомасляная кислота – ГАМК (лат. аббревиатура — GABA), главный ингибирующий нейромедиатор головного мозга человека.
Изучение мышиной модели Ts65Dn показывает, что влияние ГАМК проявляется в чрезмерном торможении функции нейронов, что, в свою очередь, обусловливает трудности в усвоении новых знаний и умений, а также проблемы в работе памяти. Эти наблюдения привели к появлению гипотезы о том, что правильно подобранное воздействие на ГАМКА-рецепторы может улучшить эти функции. Фабиан Фернандес (Fabian Fernandez) и его коллеги из Стэнфордского университета (США) сообщили, что воздействие на мышей Ts65Dn препаратами, препятствующими торможению, за которое отвечает ГАМК, улучшает показатели работы памяти и обучаемости.
И хотя эти открытия кажутся перспективными, нельзя не отметить, что использовавшиеся в экспериментах на мышах антагонисты ГАМК приводили к повышенной тревожности и судорогам. Люди с синдромом Дауна больше других подвержены появлению судорог и особенно чувствительны к лекарствам, провоцирующим эпилепсию. Поэтому ученые начали работать над созданием препаратов целенаправленного действия, чтобы вероятность побочных эффектов от их применения была минимальной.
В то время как изучавшиеся ранее препараты воздействовали на все ГАМКА-рецепторы, новые препараты воздействуют на определенные рецепторы, которые присутствуют в отделах головного мозга, связанных с памятью и обучаемостью. Сью Бакли упомянула, что недавно ученые из Испании и специалисты компании «Ля Рош» опубликовали результаты исследования препарата, воздействующего на отдельные конкретные рецепторы. Оказалось, что применение этого препарата у мышей Ts65Dn улучшило память и способность учиться и не привело к росту тревожности и появлению судорог.
Резюмируя имеющиеся на сегодняшний день достижения, Сью Бакли сказала: «Пока у нас есть только экспериментальные свидетельства улучшения работы памяти и способности учиться, которые отмечены при испытании препарата на мышах. Что это может нам сказать о возможной пользе препарата для людей с синдромом Дауна? Если с помощью фармакотерапии мы добьемся улучшения функции памяти у людей, как в случае экспериментов на мышиных моделях, то теоретически мы должны увидеть, как совершенствуется процесс овладения определенными навыками. Это, в свою очередь, приведет к улучшению качества жизни. Однако до тех пор, пока мы не протестируем препарат на людях с синдромом Дауна, мы не сможем сказать, будет ли он действовать в принципе и если да, то какой именно эффект мы получим».
Докладчица подняла еще один вопрос: следует ли нам вообще вмешиваться? По ее мнению, осторожность в отношении использования медицинских препаратов, воздействующих на функции головного мозга, совершенно оправдана. Мозг – в высшей степени сложная система, и влияние, которое на него оказывает дополнительная копия хромосомы в 21-й паре, также чрезвычайно сложно. Именно поэтому мы имеем все основания спросить, действительно ли мы понимаем, что делаем, вмешиваясь таким образом в работу головного мозга людей с синдромом Дауна.
Сью Бакли напомнила: «Некоторые считают, что нам не следует желать “излечения” людей с синдромом Дауна, что их генетический код и определяемые им когнитивные способности – часть личности каждого из них как представителей человеческого рода. Я не думаю, что можно говорить об “излечении” людей с синдромом Дауна. Препараты, которые исследуются на мышиных моделях, не “лечат”, и хотя они могут предложить смягчение некоторых конкретных проблем, ассоциирующихся с синдромом Дауна, они не являются лекарствами от синдрома Дауна как такового. Поэтому вопрос, на чем нужно сосредоточить наши усилия, связан с тем, в какой степени нам следует помогать людям с синдромом Дауна вести более полную и удовлетворяющую их жизнь. Мой ответ: мы должны помогать им настолько, насколько это практически возможно, и медикаментозное вмешательство так же важно, как и обучение. Ведь никто же не будет утверждать, что нам не следует пользоваться возможностями хирургического вмешательства для коррекции пороков сердца у младенцев!»
Сью Бакли заметила также, что на улучшение специфических функций головного мозга направлены и некоторые уже упомянутые ею новые методы обучения детей, и в этом их сходство с воздействием обсуждаемого препарата. Так, недавно специалисты Международного фонда содействия образованию детей с синдромом Дауна закончили испытания программы тренировки памяти, основанной на использовании компьютеров. Эти занятия направлены на улучшение специфических когнитивных функций путем их тренировки таким образом, чтобы результаты этого вмешательства были стойкими благодаря, как надеются специалисты, изменениям в мозговых структурах.
Сложность стоящих перед разработчиками задач
Во-первых, то, что мы знаем о влиянии дополнительных копий генов 21-й хромосомы на биохимические и неврологические процессы, основано на изучении мышиных моделей при их ограниченной корреляции с наблюдениями за людьми. Один лишь факт, что мышиная модель обнаруживает определенные неврологические особенности, еще не доказывает, что те же особенности присутствуют и у людей с синдромом Дауна. Если медикаментозное воздействие срабатывает на мышах, еще не известно, будет ли оно работать и на людях. Существует вероятность, что не будет. В истории биомедицинских исследований есть огромное количество примеров, когда многообещающие открытия, сделанные в процессе опытов с мышами, не подтвердили свою полезность для людей.
Продолжая говорить об осторожности, Сью Бакли привела пример исследования тех немногих препаратов, которые на сегодня испробованы на людях и не дали обещанных результатов. К ним относится мемантин, который, в принципе, содействует нормализации психической активности, улучшает память, повышает способность к концентрации внимания. Однако недавнее крупномасштабное рандомизированное контролируемое исследование обнаружило неэффективность его использования для лечения нарушений познавательной сферы и деменции у людей с синдромом Дауна старше 40 лет. Испытания этого препарата на молодых людях с синдромом Дауна без деменции также не дали положительных результатов.
Во-вторых, не следует забывать, что головной мозг – сложная система с множеством взаимных связей. По тому лишь, что мы с помощью научных методов доподлинно узнали, как воздействовать на какой-то конкретный отдел мозга, мы не можем с уверенностью судить, как это вмешательство влияет на другие отделы мозга. Вполне можно допустить, что усилия по нормализации неврологических функций в одной части мозга могут пагубно отразиться на функциях другого отдела. Одна из обнадеживающих особенностей препарата, который исследует компания «Ля Рош», состоит в том, что целью его воздействия является деятельность рецепторов, которые являются самыми активными в одном из отделов мозга. Однако мы не можем исключить вероятность того, что фармакотерапия, нацеленная на один аспект когнитивных функций, непреднамеренно отразится на других. Эти влияния могут быть слабыми и трудно определяемыми, и нам придется смириться перед необходимостью искать баланс плюсов и минусов – как мы поступаем в отношении большинства лекарств.
Фармакотерапия может также иметь и более серьезные побочные эффекты. Как уже было сказано, здесь речь идет о рисках появления повышенной тревожности и судорожной активности. Очевидно, нужно быть совершенно уверенными в том, что эти препараты безопасны для людей.
Дальнейшие перспективы
Исследования любого нового препарата требуют времени. Предварительные испытания должны оценить его безопасность. Обычно такие исследования проводят с привлечением сравнительно небольшого числа участников. Если эти испытания оказываются успешными, то ученые приступают к более широким исследованиям с целью определения того, оказывает ли препарат желаемый эффект, и дальнейшего мониторинга безопасности. Если результаты испытаний будут положительными, то могут начаться полномасштабные клинические исследования с привлечением еще большего количества людей. Весь этот процесс может занять много лет.
Исследования препарата компании «Ля Рош» потребуют сотрудничества ученых из разных сфер, а также сообщества людей, вовлеченных в проблемы синдрома Дауна, и исследователей. Вероятнее всего, они будут проходить во множестве стран, так что сотрудничество приобретет международный характер. Сообществу людей с синдромом Дауна необходимо работать с учеными, чтобы точнее определить те ожидаемые результаты, которые будут иметь реальный смысл. Специалисты в области развития и врачи-практики, имеющий опыт работы с людьми с синдромом Дауна, должны будут сотрудничать с учеными – специалистами в области биомедицины для разработки показателей тестов и процедур обследования, необходимых для точной оценки этих ожидаемых результатов.
Это непростое предприятие. Существуют серьезные трудности, связанные с оценкой различных аспектов развития. Эта оценка должна быть достаточно надежной и чувствительной к результатам применения препарата. Нужно заметить, что такая задача стоит и перед специалистами в области образования, так что разработка более совершенных показателей поможет всем.
Сью Бакли поддержала также мнение ряда ученых, что показатели, характеризующие влияние препарата, должны не просто демонстрировать улучшение отдельных параметров развития, но отражать заметные улучшения в жизни людей с синдромом Дауна. Так, для того, чтобы считать вмешательство ценным, улучшение работы памяти должно выражаться в показателях, которые больше говорят о функционировании человека в реальном мире, например в показателях развития речи или способности к математике. Если в результате применения препарата человек сможет запоминать более длинные последовательности цифр или символов, это не обязательно будет означать, что он сможет лучше говорить или усваивать больший объем информации в классе.
Сообщество людей с синдромом Дауна, их родителей, специалистов и защитников их прав и интересов должно быть непременно вовлечено в постановку целей разработки новых медикаментозных средств. Какая степень улучшения и какой функции стали бы достаточным основанием для применения фармакотерапии? На этот вопрос могут ответить только люди с синдромом Дауна и их близкие.
